アルツハイマー病(Alzheimer’s disease以下ADと略)は、初老期から老年期に発症する痴呆性疾患のひとつである。症状は記憶、記銘力低下からはじまり、経過とともに失語、失認、知的低下、性格変化へ進み、末期には高度の痴呆となる。神経病理学的特徴としては脳の神経細胞の広範囲の脱落および老人斑(senile plaque)、脳血管アミロイド(vascular amyloid)、アルツハイマー神経原繊維変化(neurofibrillary tangle)といった異常構造の出現があげられる。日本では、痴呆性疾患の約3割がADと診断されており、ADの原因究明は重要な課題となってきている。

　このADの発病機序はほとんど知られていないが、遺伝因子の関与が推定されている。その根拠として、ダウン症候群の脳における病理学的変化の特徴とADが同じであること、一つの家系に多数のAD患者が発症する家族性アルツハイマー病(Familial Alzheimer’s disease以下FADと略)が存在することなど臨床遺伝学上の証拠があげられる。近年、分子遺伝学の発展とともに、この分野におけるADの遺伝学的解明が、FADを中心に行われるようになった。すなわち、St George-Hyslopら(1987)をはじめとする一連の報告で早期発症のFADにおいて21番染色体上のマーカーと連鎖が示された。また、老人斑を作るアミロイドタンパク質の前駆体タンパク(APP)遺伝子のいくつかの点突然変異(コドン717のVal→Ile,Val→Gly,Val→Phe,コドン670と671)が、早期発症の一部のFADと共分離することが報告された。さらに早期発症のFADの大部分は、第14番染色体長腕のマーカーと、また晩期発症のFADでは第19番染色体長腕上のマーカーと連鎖することがみいだされた。

　さて、昨年Strittmatterらは、晩期発症のFADとApolipoprotein(アポE)遺伝子型との関連を報告した。アポEにはアポE-234の3種類のアリルが知られているが、晩期発症FAD患者にはアポE-4を持つものが多い、すなわちアポE-4が危険因子であることを示した。その後、孤発性アルツハイマー病(sporadic AD以下SADと略)また晩期発症のSADにおいても同じようにアポE-4との関連が知られた。FADが稀にしか観察されないものであるのにたいしてSADは通常みられるものであり、これらの所見のもたらす意義は大きい。また興味深いことには早期発症のFAD、とりわけ14番染色体長腕のマーカーと連鎖する型については、アポE-4との関連はみられないか、APP717のmutationのある型については、同様の関連を示すことが知られた。

　以上のようにSAD,あるいは晩期発症のSAD,早期および晩期発症のFADとアポEとの関連は検討されているが、早期発症のSADについては、Lannfelt et al.(1994)が、わずか5例において検討しているのみである。そこで我々は早期および晩期発症のSADを対象にし、アポE遺伝子多型との関連を検討したので報告する。

　今回、すべての患者について報告されているAPP-717遺伝子の点突然変異(APP-717 Val→Ile,APP-717Val→Gly,APP-717Val→Phe)をスクリーニングしたが、APP-717の点突然変異はいずれも認められなかった。

　患者群と対照群のアポEのアリルの頻度は表1に示す。今回、対照群の年齢をマッチさせなかったが、アポE遺伝子頻度は他の日本人についての報告:Uekiら(1993)2＝6%,3＝88%,4＝6%;Noguchiら(1993)の2＝4%,3＝86%,4＝9%(1993)とほぼ同じであった。4のアリルの頻度については、対照群の10%に対し、患者群は31%であり、これまでの研究結果と同じく、患者群の頻度は有意に高かった(P<0.001,X2＝26.1,df＝1)。特に発症年齢別では発症年齢65歳以下である早期発症群が4アリルの頻度で45%で、晩期発症群の25%より高かった。表2は遺伝子の各サブタイプの出現頻度を示した。対照群の4の遺伝子型の分布はハーディワインベルグの法則に一致していた。4アリルをヘテロ接合体或はホモ接合体でもつ者のADの相対危険は5.9倍で有意に高かった(95%信頼区間(CI)3.1-11.3)。この相対危険率は早期発症群で11.7倍(95%CI,4.9-28.3)で、晩期発症群の4.3倍(95%CI,2.1-8.8)より高く、特に4をホモ接合体で持つ患者の早期発症ADの相対危険率は14.7倍であり、有意に高い(95%CI,2.5-85.1)。また患者の早期発症群では4アリルを持つものが14%(4/29)で、晩期発症群の2%(1/59)より有意に高い(P＝0.039,Fisherの直接確率法)。また、患者群で4ホモ接合体の平均発症年齢は58.6±11.5歳であり、その他の型の平均年齢(68.4±9.8歳)より有意に低かった(P<0.05,t＝2.1 d.f.＝48)。

図表Table 1 Apolipoprotein E allele frequencies in patients and controls / Table 2 Apolipoprotein E genotype distributions in patients and controls

　孤発性アルツハイマー病とアポE遺伝子多型との関連、とりわけ早期発症型と晩期発症型について比較検討した。患者群のアポE-4頻度は、対照群に比べ有意に高かった。この関連は早期発症型で顕著であった。4をホモ接合体で持つ患者の早期発症ADの相対危険率は14.7倍ときわめて高く、重要な危険因子と考えられた。

　すでに述べたように、SAD、あるいは晩期発症のSAD、早期および晩期発症のFADとアポEとの関連は検討されているが、早期発症のSADについては、Lannfelt et al.(1994)がわずか5例において検討しているのみである。かれらは早期発症のSADのみならず晩期発症のSADにおいても、アポE-4との関連を認めなかったと報告している。これ以外にも早期発症と晩期発症について検討している2つの研究があるが、対象がFADであるかSADであるかは明確でない。いずれにせよアポE-4の頻度に影響を与えるAPP717の変異を対象から除外していない。

　難波らはAD脳の老人斑や神経繊維にアポEが存在することを免疫組織化学的にみいだし、本疾患とアポEとの関連を初めて指摘した。しかしアポEがADの発症にどのように関わっているかはまだ明かでない。わずかにStrittmatterら(1993)がアポEにタンパクが結合しやすいために、アポEが不可溶性アミロイドの形成に作用し、不可熔性アミロイドが沈着すると推定しているのみである。したがって発症機序の解明はこれからの課題である。

　また今回の研究によってアポE-4は孤発性ADとりわけ早期発症の重要な危険因子であることがわかった。したがってアポE-4はADの診断の遺伝的標識となることが期待される。