膿胸後リンパ腫(pyothorax-associated lymphoma,PAL)という疾患概念が最近提出され広く受け入れられている。PALとは、結核性膿胸の瘢痕部に発生したリンパ腫を指す。PALは、疫学的には我が国にとくに多く、結核性膿胸の既往のある人の2.2%に発生し、患者の多くが男性である(井内ら、1987,1989)。臨床的には高度悪性で発症後数カ月で死に至る例が多いと報告されている。病理組織学的には、びまん性大細胞型ないし免疫芽球型リンパ腫に分類され、マーカーはB細胞性もしくはnull細胞性である。PALの発生機序はいまだ解明されていない。

　Epstein-Barr(EB)ウイルスは、伝染性単核球症の原因ウイルスとして知られているほか、一部のリンパ球性および上皮性腫瘍発生と関連が深いことが報告されている。バーキットリンパ腫、上咽頭癌、免疫不全患者に発生するリンパ腫が代表的なものであるが、近年ではこれ以外の疾患、例えばホジキン病、鼻のリンパ腫、NK細胞白血病、一部の胃癌などにおいても腫瘍細胞内にEBウイルスが同定されている。これらEBウイルス関連腫瘍においてはウイルスによって遷延蛋白質が産生されることがその腫瘍発生の一つの原因と考えられている。

　最近私は、PALより得た細胞株を検索する過程でこの腫瘍細胞にEBウイルスが強発現していることを発見した。そこでPALの発生にはそもそもEBウイルスがかかわっているのではないかという仮説をたて、今回の検索を行った。この結果EBウイルスはPALの全例に陽性であり、かつウイルス蛋白質の発現パターンがこれまでに知られているヒトリンパ腫における発現形式と異なったものであることを知った。そこでさらにPALにおけるEBウイルス蛋白質、とくにLMP1の発現について蛋白質および遺伝子レベルで検討した。

　本研究は、PALの発生にEBウイルスの関与があることを示した最初の研究である。(ほぼ同時期にFukayamaらが同じ主旨の研究発表を行った)。さらに本研究では、PALにおけるEBウイルス蛋白質の発現様式が、EBNA2強陽性LMP1弱陽性という点で従来知られてきた類型と異なるものであることを示した。

　まず第一に、この腫瘍においてEBNA2が強く発現しているが、このことはEBウイルスによるヒト腫瘍として大変特徴的である。なぜならばEBNA2〜6およびLMP1〜2は宿主体内で細胞傷害性T細胞の標的となるため、免疫不全のある宿主においてのみ発現できるとされてきたからである。すなわち免疫学的健常人においてこれらの蛋白質が発現されれば、その細胞はMHC class I拘束性細胞傷害性T細胞によってたちまち駆除されてしまい、生体に存在しつづけることができないとされている。しかしPALの全例において患者は少なくとも見かけ上は免疫不全状態でないにもかかわらずEBNA2が強陽性であった。

　このEBNA2強陽性という現象に対する解釈としていくつかの推論が可能である。その一つは、宿主がEBNA2を抗原として認識できなかったのかもしれないということである。実際に、宿主のHLAのタイプによって、細胞傷害性T細胞を誘導できるEBウイルス蛋白質が違うということが報告されている。これをふまえて考えると、膿胸後リンパ腫を発症した患者のHLAは、EBNA2を認識できない、従って細胞傷害性T細胞を誘導できないタイプだったのかもしれないという考え方が成立しうる。今後PAL患者においてHLAのタイピングすることが、この推論の正当性を証明するであろう。

　PALが、EBNA2強発現の腫瘍であるのに生体に拒絶されないことについての第二の推論は、宿主のHLAが細胞傷害性T細胞を誘導できるタイプであったにもかかわらず、別の要因で感染細胞の認識ができなかった場合である。膿胸瘢痕部は炎症細胞その他の細胞が浸潤し線維化などにより周囲組織から物理的に孤立しうる場である。その孤立した空間にEBNA2陽性の細胞が出現して増殖し、さらに腫瘍性を獲得したとしても、腫瘍細胞がその空間にとどまっている限りその抗原性を宿主側が認知できないかもしれない。この環境下で、さまざまなプログレッションやクローンの選択が起こり、最終的に腫瘍として急速に増殖し膿胸瘢痕壁を破壊する。ここで初めて宿主に認識され攻撃を受けるが、その時点では腫瘍の増殖力のほうが勝ってしまうのかもしれない。PALの病理組織像はたしかに壊死部分が多く、宿主からの激しい攻撃を想像させる。膿胸発症からリンパ腫発症までは長期間であるのに、リンパ腫発症ののちは非常に速い経過をたどるという臨床経過もこの推論に一致する。すなわち、宿主からの攻撃がほとんどないという環境で、長い時間をかけて増殖性の強い悪性の細胞が発生してき、その増殖性がすでに阻止できない状態になってから姿をあらわすという筋書きである。この推論の妥当性は、腫瘍を発生していない膿胸後瘢痕組織中に、すでにEBウイルスによって不死化している細胞を同定することによって得られよう。

　PALにおけるEBウイルス蛋白質発現様式の第二の特徴は、EBNA2が陽性であることが確実であるにもかかわらず、LMP1がフローサイトメトリーでのみわずかに認められる程度の弱陽性であるということである。これまでEBウイルスの腫瘍細胞での蛋白質発現様式は、3型すなわち、EBNA2、LMP1ともに陰性のもの(バーキットリンパ腫等)、EBNA2陰性、LMP1陰性〜弱陽性のもの(上咽頭癌等)、ともに陽性のもの(免疫不全合併リンパ腫)があるとされてきた。これらに共通して発現している蛋白質はEBNA1のみで、その他翻訳されないRNAであるEBER、BamH I断片A領域からの転写産物が発現している。PALは、EBNA2が陽性であるにもかかわらず、LMP1は弱陽性であるから、この3型のどれにもあてはまらない。我々はLMP1がきわめて弱い発現量であるという事実を確かめるため、免疫染色以外にいくつかの方法をおこなったが、それらの結果はこの免疫染色の結果をうらづけるものであった。このことから、PALでは、細胞の腫瘍化に関わったのはLMP1以外のものであったとするのが考えやすい。EBNA1やEBNA2もしくはその他のウイルス蛋白質の作用、またはこれに加えて、我が国にしか報告がないことから地理的環境や生活習慣からの影響、膿胸という特定の疾患の後に発生するという状況から膿胸病変部における炎症性物質などが加わって発生してきた可能性も考えられるであろう。

　膿胸後リンパ腫において、LMP1が発現抑制されている一方、EBNA2が強発現している理由および意義はいまのところ不明である。しかし膿胸後リンパ腫におけるEBNA2やLMP1その他の蛋白質の機能や発現機序を詳細に検索することによって、EBウイルスがひきおこす細胞腫瘍化の未知の経路が導かれる可能性がある。