対象:入院及び外来。

　調査期間:警告システム導入前:1994年9月1日から1年間(コントロール期間)。

　導入後:1995年9月18日から4週間(介入期間)。

　調査期間に本薬剤を処方された患者の処方・検査結果・病名から肝障害が疑われる症例を検出する。肝障害の疑いのある症例は、処方からは肝庇護剤の投与、検査結果からはGOT、GPT、-GTP、ALP、LDH、総ビリルビン、直接ビリルビンのいずれかが異常値の場合、病名からは肝疾患の記載を抽出する。

　本薬剤の適応疾患を有するが本薬剤非投与の患者集団から、性・年齢をマッチングさせて投与群の3倍無作為抽出した対照群を設け、この対照群に対する投与群の肝障害のオッズ比を算出する。

　さらにNaranjo Scored Algorithmを用い薬剤と肝障害との因果関係を判定する。評点1以上を因果関係ありとして感度・特異度を計算し、効果的な副作用検出を検討する。

　適正な検査のある処方数の変化を介入前後で比較する。次いで肝機能値が異常のケースで医師の対処の違いをみる。さらに適正な検査のある処方割合の介入前後での違いを医師を層としたCochran Mantel Haenszelの統計量を用いた解析で検定する。

　本薬剤を使用する患者(重複除外)は、コントロール期間中のみ使用24名、コントロール期間中及び介入後も継続使用30名、介入後から使用1名、計55名存在した。男性42名女性13名、年齢58±13歳(平均±SD)であった。処方医はコントロール期間のみ処方25名、コントロール期間及び介入後も処方12名、介入後から処方2名、計39名であった。

　本薬剤使用群で肝障害の疑いは検査値から24例、病名から5例、肝庇護剤から8例、重複を除き計25例検出された。対照群165名中、肝障害の疑いは検査値から35例、病名から8例、肝庇護剤から11例、重複を除くと計44例検出された。これら全体からオッズ比は2.3(95%信頼区間1.2〜4.3)となった。

　薬剤使用群中の肝障害の疑い25例は、16例が副作用と判定された。そして検査からの副作用検出は感度100%、特異度79%、肝庇護剤は感度31%、特異度92%、病名は感度25%、特異度97%と判定された。GOT、GPTのみでは感度31%、特異度90%、さらにALPを加えれば感度75%、特異度87%まで上昇する。

　本薬剤の処方回数はコントロール期間に491件(平均41件/月)で、この内適正な検査のある処方は177件(36%)であった。しかし介入後、本薬剤の処方回数38件中、検査がないための警告は23件生じ、その内19件は当日中に検査が行われ、適正な検査のある処方は28件(74%)に上昇した(図1)。

図1.一番最近の肝機能検査(処方時)

　コントロール期間にGOTまたはGPTが100IU/lを超えても本薬剤を処方された患者は2例あり、後に1例はGOT1413IU/lもう1例はALP935IU/lに上昇した。介入後、検査値異常による警告は3件で全て処方は出されたが、高くてもGPT58IU/lであった。また1年以上本薬剤を投与されながら、その期間に1度も肝機能検査記録のない患者が1例あり、本警告後実施した検査でALP1211IU/l、GOT32IU/l、GPT28IU/l、-GTP191IU/lであることが判明した。

　医師を層にした検定の結果も、適正な検査のある処方割合が増加し、併合オッズ比は3.0(95%信頼区間1.4〜6.6)で、有意な介入効果が示された(表1)。

表1.医師毎の適正な検査のある処方頻度

　文献から本薬剤で肝障害が20〜30%起こるとあるが、リスクを推定した文献は見当たらない。本研究でこの薬剤による副作用は55例中16例で、29%と文献のデータと一致し、対照群に対するオッズ比が2.3と算出された。しかし医師が副作用に気付かず対処の薬物治療も、検査も、病名もなければ本研究手法で副作用を検出できない。やはり自発報告など臨床現場での副作用検出の活性化は必要である。しかし自発報告を補完する手段としてHISは有効と示唆される。

　検査値からの検出は感度100%と最も良く、警告システムが検査値を基準にしている点は適切と判断される。警告システムでは複雑化を避けて文献を根拠にGOT、GPTのみで副作用を検出し感度31%となったが、今後ALPも加え感度を上げることも可能である。

　コントロール期間で適正な検査のある処方が36%と少数であったが、介入後74%に上昇した。また医師を層とした分析でも適正な検査のある処方割合が有意に増加した。これは本警告システムの助言により必要な検査をするように医療行為が変わったことを示す。しかも肝機能検査記録のない長期本薬剤使用者で、警告後検査を行いALP及び-GTP値の高い例を検出できたことは、大きな成果と思われる。ただしこの患者はGOT,GPTは正常域内であり、警告システムでは直接検出できないため、やはり検出項目にALPを加える改良の必要性が示唆される。

　警告システムによる肝障害の可能性がある患者への処方回避はされなかったが、そのケースはGPTが58IU/lで軽度の肝障害と思われた。今後この点は更に観察が必要である。

　定期的な検査を添付文書で要求する薬剤は多い。だが定期的では判断基準が曖昧で本研究のような警告システムの構築は困難である。今後添付文書で要求する検査の時期の明確化が望まれる。さらに本研究の副作用検出も警告システムもオーダ・エントリー・システム及び臨床DBがHISにより構築されて初めて可能である。HISの臨床支援を実証し、その有用性を示す意味からも本研究は意義あるものと思われる。