Cardenolide類は200年以上前から強心配糖体として、心不全、心筋梗塞に対する薬として用いられてきた。代表的なCardenolideを下に示す。共通する特徴的構造として1)A,B環がcisであること、2)C,D環がcisであること、3)14位に水酸基を持つこと、4)17位に熱力学的に不安定な方向に,-不飽和ラクトンを持つステロイド骨格であることが挙げられる。これまで、いくつかのCardenolide類の部分合成は報告されているが、全合成は達成されていなかった。私はCardenolide類の全合成を試み、Digitoxin2のアグリコンである光学活性体Digitoxigenin1の全合成に成功した。

　逆合成は次のようにおこなった。,-不飽和ラクトンを最後に導入することとし、,-不飽和ラクトンを合成するために必要な17位オレフィンは、ラジカル環化反応によりD環を合成すると同時に導入可能である。また、B-C環は分子内Diels-Alder反応により構築できると予想し、(+)-Miescher-Wielandケトン12を出発原料とした。

　(+)-Miescher-Wielandケトン12のケトンを選択的にアセタール化し、接触還元することでcis-デカリン骨格を得た。この後、分子内トランスアセタール化により、15を得た¹⁾。

　TMSエノールエーテル16をオゾン酸化すると、-ヒドロキシケトン17が得られた。この-ヒドロキシケトン17をグリコールに還元後、NaIO₄によりグリコールを酸化開裂してジアルデヒド18を得た。このジアルデヒド18の2つのアルデヒドは立体的嵩高さの違いから選択的還元がNaBH(OAc)₃により可能であった。

　19に山本によって開発された(E)-2-butenyldiphenylphosphineoxideのアニオンを付加させ、(E,E)-ジエン20のみを得た²⁾。Swern酸化後、ケテン等価体のジエノフィルとしてチオケテンアセタールを導入し、トリエン11を180℃に加熱すると分子内Diels-Alder反応が進行し、ただ1つの立体異性体10を得た。これは最も立体障害の小さい配座をとる遷移状態を経て反応が進行するためである。

　この後、以下のようにエノン9を得た。

　Grignard試薬はエノンにaxial攻撃で1,2-付加し³⁾、末端のTMS基を除去してラジカル環化に必要なエンイン8を得た。

　このエンイン8をAIBN存在下、Bu₃SnHを用いてベンゼン中、基質濃度0.02Mでラジカル環化させ、ビニル-スズ結合をシリカゲルにより加水分解して目的物7を40%,還元体28を16%,転位体29を19%で得た。種々の条件を試してみたが、このビニルラジカル環化反応が最も有効であった。

　環化物7の二重結合をエポキシ化後、BF₃-OEt₂によって転位させ、アルデヒド31を得た。ニトリル32に変換後、ニトリルの位を脱プロトン化後、2,6-di-tert-butyl-4-methylphenolによりプロトン化して異性化し、望む-ニトリルをカラムクロマトグラフィーで分離した。benzyloxymethyllithiumを付加し、ベンジル基を脱保護した後、triphenylphosphoranylidene keteneを用いて6を得た。3位のTBS基を脱保護して、Digitoxigenin1を得た。

　以上、(+)-Miescher-Wielandケトン12を出発原料として、分子内Diels-Alder反応、ラジカル環化反応により、Digitoxigenin1のキラル全合成に成功した。