近年アンジオテンシンIIをはじめとする多くの生理活性ペプチドによる血圧制御につて研究されている。アドレノメデュリンはその中でも、最近副腎より抽出された降圧ペプチドであり、その前駆物質からさらにプロアドレノメデュリンN末端20ペプチド(PAMP)と名付けられたもう一つの降圧ペプチドが発見された。アドレノメデュリン遺伝子が副腎のみならず、血管内皮細胞、平滑筋、心筋、脳などに幅広く分布し、高血圧や腎不全、原発性アルドステロン症などの際に血中濃度が1.3-1.5倍に増加することからアドレノメデュリンやPAMPが新たな循環調節因子と考えられた。

　アドレノメデュリンは細胞内cAMP上昇、カルシウム上昇を介したNO産生促進などの機序により直接血管拡張作用を有するのに対し、PAMPの降圧機序は不明であった。本研究ではこの点を明らかにした。

　無麻酔無拘束下の正常血圧ラットにおけるPAMPによる降圧時の反射性頻脈がアドレノメデュリンに比べ小さいことから本ペプチドが何らかの交感神経抑制作用を有する可能性が考えられた。

　機械的除脳ラットを用いた場合、ラットの血圧コントロールに神経系の調節を除外することができるため、アドレノメデュリンでは直接血管拡張作用があるために降圧するものの、PAMPでは降圧しない可能性が考えられ、実証された。そこで、除脳ラットの脊髄を外因性に電気刺激し、血圧及び心拍数を増加させた状態ではPAMPにより血圧が低下した。また、この際の血中カテコラミン濃度もに低下した。一方、ラット腸間膜において、アドレノメデュリンはノルエピネフリンによる血管収縮を抑制するものの、PAMPは影響しなかった。このことから、PAMPは末梢の交感神経終末からのノルエピネフリンの放出を抑制することで、降圧作用を示し、血管拡張作用は少ない可能性が示唆される。

　このことをさらに詳しく検討するためにラット腸間膜単利標本を用い交感神経終末を電気刺激した際のノルエピネフリンの放出を検討した。PAMPは濃度依存的にノルエピネフリンの放出を抑制し、この作用はコカインやデオキシコルチコステロンといったノルエピネフリン再吸収阻害薬によっても抑制されなかった。つまり、電気刺激によって交感神経終末より放出されたノルエピネフリンは交感神経終末やその他の組織に再吸収され、残りのノルエピネフリンを測定しているので、コカインなどの再吸収阻害剤を使うことで、PAMPは交感神経終末からのノルエピネフリン放出そのものを抑制することがわかる。また、PAMPのこれらの作用はアドレノメデュリンの拮抗剤であるCGRP8-37によって抑制されないことからPAMPはアドレノメデュリンとは異なった受容体を介することが考えられた。一方、ヨヒンビンやヘキサメソニウムではPAMPの作用が抑制されなかったことから、PAMPの作用は₂受容体やニコチン受容体を介さないと考えられた。

　NGFにより交感神経様に分化させたPC12細胞を用いPAMPによるtyrosine hydorxylase mRNA量の変化をRT-PCR法及びノザンブロットにて検討した。PAMPは時間依存的にtyrosine hydroxylase mRNA量を減少させたが、アドレノメデュリンではこのような作用は認められなかった。このことから、PAMPはノルエピネフリン放出を抑制するのみならず産生も抑制する可能性が考えられた。

　ついで、PAMPによる細胞内情報伝達系を検討する目的でラットを百日咳ワクチンで処理した。本処置により、カルバコールによる徐脈作用は有意に抑制されたことから、百日咳毒素感受性G蛋白を抑制した状態であることがわかった。PAMPによるノルエピネフリン放出抑制、血圧降下作用が腸間膜潅流実験、除脳ラット、正常血圧ラットにおいて抑制された。このことから、PAMPは百日咳毒素感受性Gタンパクを介して作用することが示唆され、その受容体は今の所わかっていないが、7回膜貫通構造を有する可能性が考えられる。

　以上のことから、PAMPとアドレノメデュリンは同じ前駆物質からできるものであるが、全く異なった作用機序で降圧効果を示すことがわかった。