Table1.Nitration of quinollne 1-oxide(1)with KNO₃

　硫酸水溶液を用いたquinoline1-oxide(1)のニトロ化は、硫酸の濃度を変えるとニトロ基が異なる位置に導入されることが知られている。そこで、酸触媒として用いるTFAとTFSAの混合比を変えて1のニトロ化を行い、酸触媒の酸度とニトロ化位置の関係を調べた(Table1)。TFA(-H₀＝2.7)中では、4-ニトロ体(2)のみが得られた。TFAにTFSAを加えて酸度を高めると2の生成比は小さくなり、かわって、5-(3)および8-ニトロ体(4)の生成比が大きくなった。N-オキサイドのプロトン化とニトロ化位置の関係を調べるために、1の酸素原子がプロトン化されたもの(5)と等価な構造である1-methoxyquinolinium triflate(6)のニトロ化を調べたところ(Scheme1)、6はTFA中ではKNO₃によりニトロ化されなかったが、TFSA中では5-(8)および8-ニトロ体(9)が得られた。さらに、1と6を中性溶媒であるスルホラン中でNO₂BF₄によりニトロ化したところ、1は2のみを与えたが、6からは4-ニトロ体(7)は得られず、8と9が得られた。以上の結果より、1のN-オキサイドがプロトン化されたものは5位と8位がニトロ化され、プロトン化されていないものは4位がニトロ化されることが明らかになった(Scheme2)。

Scheme1

Scheme2

　Table1において、1をTFSA中でニトロ化すると、50%TFSA-TFA中でニトロ化した場合より5-ニトロ体の収率が高くなっている。そこで、ニトロ化試薬としてニトロニウム塩であるNO₂BF₄を用い、-H₀>11.8の酸度領域における1のニトロ化位置の変化を調べた(Table2)。50%TFSA-TFA(-H₀＝11.8)中では3と4がほぼ等しい収率で得られたが、TFSAのみ(-H₀＝14.1)を用いて酸度を高めると3は4の約2倍得られ、TFSAにSbF₅を加え(-H₀>17)更に酸度を高めると3は4の約9倍得られた。-H₀>11.8の高い酸度領域で、ニトロ化位置が酸触媒の酸度に依存して変化することより、プロトン化されたニトロニウムイオンあるいはN-オキサイドがジプロトン化された1(10)が反応に関与していると考えられる(Scheme3)。そこで、N-オキサイドのジプロトン化の影響を調べるために、1とは異なった位置に窒素原子を持つisoquinoline2-oxide(15)のニトロ化を調べた(Table3)。15を50%TFSA-TFA中でニトロ化すると5-ニトロ体(16)が70%、8-ニトロ体(17)が20%の収率で得られた。酸触媒としてTFSA、さらには1.6%SbF₅-TFSAを用い酸度を高めていくと、16の収率はTFAを用いた場合とほぼ同じ71%であったが、17の収率はTFSA中では16%、1.6%SbF₅-TFSA中では13%になり、酸触媒の酸度の上昇により収率がわずかに変化したのみである。

Table2.Nitration of quinoline 1-oxide(1)with NO₂BF₄

Scheme3

　したがって、酸度が高い酸触媒中で見られる5位のニトロ化の優先性は、反応基質と求電子体の電子的な反発を考えることにより合理的に説明できる。すなわち、超強酸中における1のニトロ化では、ジプロトン化されたN-オキサイドの陽電荷と求電子体の陽電荷との電子的な反発により、求電子体が8位に近づきにくくなるために5位が選択的にニトロ化されるが、一方、15のN-オキサイド基は1よりも5位や8位から遠くにあるために、15はN-オキサイドがジプロトン化されてもニトロ化位置が変化しないと考えられる。

Table3.Nitration of isouinoline 2-oxide(15)

　Olahらは、1,3,5-trifluoro-2-nitrobenzene(26)のニトロ化における求電子活性種は、ニトロニウムイオンがプロトン化により活性化されたジカチオンである可能性が高いと報告している。私はプロトン化したニトロニウムイオンが反応に関与しているならば、酸触媒の酸度を高めるとニトロ化の速度は速くなると考え、26のニトロ化の速さと酸触媒の酸度の関係を調べた(Table4)。TFA中ではニトロ化体(27)が8%の収率で得られ、未反応の26は52%だった。TFAにTFSAを加え酸度を高めると、未反応の26の回収率はTFA中の場合とほぼ同じだったが、27の収率は34%に高まった。TFSAのみを用いると反応はわずかに遅くなり、1.6%SbF₅-TFSA中ではニトロ化はほとんど進行しなかった。TFA中でもニトロ化が進行することから、26は活性化されていないニトロニウムイオンによってもニトロ化されることがわかる。-H₀>10において酸度を上げると反応が遅くなるのは、26のニトロ基がプロトン化されて26が不活性化されたためと考えらる。以上の結果からは、26のニトロ化にプロトン化したニトロニウムイオンが関与しているという結論は得られなかった。

Table4.Nitration of 1,3,5-trifluoro-2-nitrobenzene(26)

　テトラヒドロイソキノリン骨格を構築する際に用いられるPictet-Spengler反応は、通常、求電子攻撃を受ける芳香環の反応点のパラ位に、ハイドロキシ基やアルコキシ基などの活性基を必要とする。私は、イミンを超強酸によりジプロトン化して活性化すれば、芳香環に活性基がなくても環化反応が進行すると考え、イミン(28a-e)のTFSA中における環化反応を調べた(Table5)。反応はRが無置換(28a)、アルキル(28b)、芳香族(28c-e)のいずれの場合も進行し、環化生成物(29a-e)が得られた。Rが芳香族の場合はアルキルの場合よりも容易に反応が進行した。この反応における反応活性種を明らかにするために、28c-eの反応速度と酸触媒の酸度の関係を調べた(Fig.1)。28cはTFA(-H₀＝2.7)中では完全にモノプロトン化されているが、TFA中で120℃に加熱しても反応は進行しない。それにもかかわらず、TFAよりもかなり高い酸度領域(-H₀>11)において反応速度が-H₀に比例して直線的に増加することより、モノプロトン化されたイミンが更にプロトン化されたアンモニウムカルベニウムジカチオン(33)が反応活性種であると結論できる(Scheme4)。ここで、28eの反応が28c,dより速いのは、28cは芳香環上のメチル基の電子供与により、28c,dよりも容易にジプロトン化されるためであると思われる。

Table5.Cyclization of imines(28a-e)

Fig.1 The acidity-rate relationship in the cyclization of 15c-e at 120℃

Scheme4