今回の検索の結果、ヒト正常末梢血中ではB-cellのみならずT-cell,単球,顆粒球においてもBCL-6の発現がみられ、また白血病M3、M5においてもその発現が十分に確認されたが、未分化な白血病であるM1、M2ではBCL-6の発現が確認できなかった。この結果からBCL-6は分化した各系の白血球細胞では発現するが未分化な細胞では発現していない傾向にある事が推察される。さらにこの傾向は、未分化なレベルにあるU-937、HL-60においてはBCL-6の発現は弱いのに対し、TPAによって単球系への分化に伴い増幅されるということを確認することによって裏付けられた。しかし今回の結果は、BCL-6遺伝子が分化に直接関与していることを示すものではない。この点を確実に示すには、BCL-6の単独強制発現による単球系への分化誘導、もしくはTPA存在下でBCL-6発現抑制をすることにより分化を停止させるなどの実験が必要であり、これは今後の課題である

　BCL-6遺伝子を組み換えアデノウィルスを用いて過剰発現させたCV-1は3日でapoptosisを起こした。同じMOI数で感染させたコントロールウイルスでは、apoptosisはほとんど見られなかった。この現象はアデノウィルスによる毒性ではなくBCL-6蛋白質がもたらしたものであると判断された。apoptosisであるという事はFACS解析およびDNA fragmentationの検索により示された。これまでapoptosisに関連する転写因子としてc-myc,p53,IRF-1などが報告されている。このうちP53についてはP53欠損マウス骨髄性白血病細胞株M1に温度感受性P53を遺伝子導入して温度依存性に野生型P53を発現させるとapoptosisを引き起こすこと、そしてそこにBCL-2を強制的に発現させるとapoptosisが著明に阻止されることが報告されている。またP53発現細胞ではBCL-2の発現が抑制され、またapoptosisを誘導することが知られているBaxの発現が上昇することから、BCL-2とBaxがP53によるapoptosisの誘導に関わっている可能性が示唆されている。今回、私はfibroblastにBCL-6蛋白質を過剰発現させるとCV-1細胞がapoptosisに陥ること、そしてそのようなBCL-6過剰発現細胞ではBaxの発現は変化しないにもかかわらずBCL-2の発現抑制がみられることを見いだした。このことはBCL-6によるapoptosis誘導にBCL-2の発現抑制が関与することを示唆するものである。またこの系でBaxの発現変化が認められなかったことは、P53がBaxのプロモーターに直接的に結合してその転写を活性化することを考えあわせると、BCL-6によるapoptosis誘導がP53とは、異なったメカニズムによっている可能性を示唆している。最近BCL-2を直接の標的とする遺伝子としてc-mybが報告された。c-Mybは血液腫瘍発症と関連性の深いoncogeneであるが、この研究では、c-MybがBCL-2のプロモーターに直接結合しその転写をup-regulateすることによってmyeloid cellのapoptosisを抑制していることが示されている。今後、BCL-6によるBCL-2の発現抑制が直接的なものであるのか間接的なものであるのかを明らかにすることにより、さらにそのapoptosis誘導のメカニズムが明らかになると考えられる。一方、最近アデノウィルスベクターを用いてP53を肺癌細胞に過剰発現させるとapoptosis誘導に重要な役割を担うFasが誘導されることが報告されており、BCL-6によるapoptosisとFasを介したapoptosisの関連性についても解析する必要がある。

　我々のグループは以前、BCL-6がヒトリンパ装置のGCB-cellにとくに高発現をしていることを示したが、GCB-cellではIgV領域の体細胞突然変異が起こり、外来抗原により高い親和性を持つ細胞が生き残り、親和性の低い細胞はapoptosisで死滅すると考えられている。このGCB-cellのapoptosisはCD40シグナルやsIgクロスリンクで抑制されることが報告されている。一方、BCL-6が強く発現している成熟B細胞RamosをCD40ならびにsIgでクロスリンクするとBCL-6の発現抑制が起こることが最近報告された。またGCB-cellにおいてはBCL-2の発現が低いことも報告されている。これらの報告と私が今回fibroblastで観察した現象から、私はBCL-6蛋白質がGCB-cellにおいてもapoptosisの誘導に重要な機能を負っているのではないかと推測している。今後、さらにBCL-6とBCL-2ならびに他のBCL-2関連遺伝子の機能的関連を解析することによってBCL-6の生理機能のみならずその発現異常によるリンパ腫発症のメカニズムを明らかにすることができると考えている。