子宮内膜は、女性の性成熟期では卵巣ホルモンの刺激により、妊卵の着床に適した構造と機能を整え、子宮内膜のうち内腔に接している表層部である機能層は周期的に増殖、分化し、妊娠が成立しなければ剥離すなわち月経をおこす。それぞれの時期は増殖期、分泌期、月経期とよばれている。この調節には卵巣ステロイドホルモンの子宮内膜への直接作用だけでなく、子宮内膜間質にあるリンパ系細胞などより分泌されるIFN-、IL-1、IL-6、TNF-などのサイトカインを介してのパラクライン、オートクラインによる調節機構も関与していると想定されている。また、卵巣ステロイドホルモンは卵胞刺激ホルモンと黄体形成ホルモンの影響下にあり、さらにこれらは中枢神経系の支配下にある。子宮内膜の周期的変化、すなわち増殖・分化・壊死の機序は複雑で、十分に明らかにされていない。その調節機構に異常が生じることによって、さまざまな月経の異常、不妊症、さらには子宮内膜の異形成、癌化がひきおこされている可能性がある。

　近年、受動的な細胞の壊死に対して、能動的な細胞死(アポトーシス)という概念が提唱されるようになり、月経現象にも関与している可能性が考えられるようになった。子宮内膜において、TNF-/TNF-receptorやFASなどの物質がRNAレベルや蛋白質レベルで発現していることが報告されている。また、抗細胞死の作用があるとされるBcl-2蛋白質の発現が増殖期の子宮内膜腺上皮細胞にみられるという報告がある。

　bcl-6は悪性リンパ腫にしばしばみられる3q27の染色体転座の近傍から単離された遺伝子である。その遺伝子産物であるBcl-6蛋白質はDNA結合領域であるジンクフィンガードメインを有し、転写因子であると考えられている。これまでにbcl-6遺伝子は細胞の分化制御・細胞死に関わっていることが示唆されている。本研究においてはBcl-6の子宮内膜における発現を調べ、Bcl-2の発現と比較しつつ、その月経周期における変動について検討した。さらに、子宮内膜由来細胞株を用いて培地中のホルモン量を変化させ、ホルモン環境の変化によるBcl-6の発現の変動について考察した。

　1.Bcl-6蛋白質は血球系以外にも子宮内膜腺上皮細胞に発現が認められ、核に局在していた。血球系細胞のみならず子宮内膜上皮細胞でもBcl-6蛋白質の発現が確認されたということは、Bcl-6が血球系細胞だけでなく多様な細胞の分化制御に関わる機能を有することを示唆する。核に局在が見られることは遺伝子構造上から想定される転写調節機能ということに矛盾せず、実際に血球系において転写抑制因子であるとする報告と合致する所見であった。

　2.Bcl-6蛋白質の発現は月経周期に応じて変動し、プロゲステロンにより誘導された。

　月経周期に応じてのヒト子宮内膜でのBcl-6蛋白質の発現が、免疫組織化学的手法と免疫沈降ウエスタンブロットとの二方法を用いて、空間的・時間的に初めて明らかにされた。従来、子宮内膜腺上皮細胞において蛋白質レベルで発現の変動が検討された物質はサイトカインや細胞接着因子などにはいくつか報告があるが、転写制御因子と考えられる物質としては今回の報告が初めてである。Bcl-6は何らかの遺伝子発現調節機能を通じて子宮内膜腺上皮細胞の増殖・分化に関与していることが想定された。月経周期に対応して変動していることから、性ステロイドホルモンによる発現調節を受けていることが示唆された。

　3.Bcl-6蛋白質の発現はBcl-2蛋白質の発現と月経周期内で逆相関がある

　Bcl-2の子宮内膜における発現は増殖期にみとめられ分泌期にはみとめられない。Bcl-2はBAXと拮抗して細胞死を回避する機能があるとされている。プロゲステロンによりBcl-6の発現が誘導され、転写抑制因子とされる機能を介してBcl-2の発現が抑制され細胞死に至るという可能性が考えられる。血球系細胞ではc-myb遺伝子の産物がbcl-2の上流に結合しその転写をup-regulateすることによってmyeloid cellの細胞死を抑制しているという報告もあるので、プロゲステロンによって発現誘導されたBcl-6がc-myb遺伝子の産物と競合して結果的にBcl-2の発現をdown-regulateすることにより細胞死を惹起するという可能性も考えられる。一方でBcl-6単独の発現でも細胞死を誘導するという報告もあるので、Bcl-6の発現とBcl-2の発現とは独立しているという可能性は、もちろん否定できない。またもうひとつの可能性としてはBcl-2の発現の下流にBcl-6の発現を誘導する系があるという機序が考えられるが、Bcl-2が細胞質とりわけミトコンドリアに局在するという点を考慮すると、Bcl-2が直接にBcl-6の発現に関っているとは考えにくい。今後、さらに直接的に性ステロイドホルモンによるBcl-6の発現調節を検討するためには蛋白質レベルのみならず、転写レベルでの解析も必要であると考えられる。現時点ではBcl-2の転写調節に関するデータが乏しく、Bcl-6が転写を制御しているであろう対象の分子あるいは分子群に関する情報も乏しい。Bcl-6の機能解析を蛋白質・蛋白質相互作用を利用した方法などでさらに解明していくことが必要であると考えられる。

　以上、本研究では従来想定されていた性腺ステロイドによる子宮内膜の増殖・分化の機序を分子レベルで理解する手掛りが得られたと考える。

　臨床的には子宮内膜の増殖・分化の制御・脱制御の機序が解明されれば、腫瘍学の分野では子宮内膜癌の発症機序の解明を通じて早期発見・早期治療あるいは予防に役立ち、生殖生理学の分野では着床不全による不妊の治療や性交後避妊薬といった画期的な医療につながる可能性があると考えられる。