Isatin(indole-2,3-dione)は、1988年、内因性モノアミンオキシダーゼ阻害活性物質であるトリビュリンの、一活性成分として同定された化合物である。in vitroの研究で、MAO-B選択性の阻害、ベンゾジアゼピンレセプター結合阻害、心房性ナトリウム利尿ペプチドレセプター結合阻害等の作用が、明らかにされてきている。種々の動物体内で特徴的分布をし、体外からの投与で不安誘発作用を示す濃度域が明らかにされている。トリビュリン活性は動物実験に於いて種々のストレス負荷時に増加し、また人に於いても、不安、焦燥と関係が深いとされている種々の病的状態で増加することから、ストレスや不安との関連が強く示唆されている。イサチンに関してはストレスや不安との関連は確立されておらず、また、イサチンにより惹起される神経化学的、行動学的変化についての集中的研究にも拘らず、その不安誘発作用の神経化学的基盤も明らかではない。このため本研究では第一部で、異種のストレス下での24時間尿中イサチン排泄量の変化を調べ、更にその変化をもたらすものが何であるのかを究明しようと試みた。この結果、ストレスによるイサチンの尿中排泄量の著明な増加と、この反応にコルチコトロピン放出因子及びカテコールアミン系神経細胞の賦活が関わっていることが明らかになった。この為、第二部では不安との関連が強く示唆され、かつその作用発現にコルチコトロピン放出因子の分泌促進が関与しているとの報告のあるセロトニン作働物質をラットに投与して、不安による尿中イサチン排泄量の変化と、この反応にコルチコトロピン放出因子増大が関係している可能性を検討しようと試みた。

　イサチンについての研究の多くは、イサチン投与により惹起される神経化学的、行動学的変化を調べたものであったが、本研究ではその生理学的役割や生合成経路についての情報を得る目的で、尿中イサチン排泄量を増加或いは減少させるものが何であるかを調べた。生体にストレスが加わると、視床下部-下垂体-副腎皮質系と交感神経系が賦活される。特に、CRFはストレス反応に於いて中心的役割を果たしている。ストレス反応時のCRFmRNAは、ストレス負荷により増加し、合成グルココルチコイド(デキサメサゾン)投与により減少するとの報告がある。更に、抗不安薬であるジアゼパムは、CRFの作用に拮抗すると考えられている。本研究では、絶食及び寒冷ストレス負荷により、尿中イサチン排泄量が増加し、デキサメサゾン又は、ジアゼパムの投与により、このイサチン増加が完全に阻止された。この結果から2種のストレスは共に、視床下部室傍核のCRF増加を介してイサチン増加を惹起していることが示唆された。また、視床下部室傍核のCRF産生細胞はノルアドレナリン系の投射を受けており、視床下部-下垂体-副腎皮質系と交感神経系は相互に増強し合うように作用するとの報告がある。カテコールアミン合成阻害、特にチロシン水酸化酵素阻害により、ストレス時のイサチン排泄増加が完全に阻止されることから、イサチン排泄増加の背景には視床下部-下垂体-副腎皮質系と交感神経系の相互作用もあると考えられる。加えてベンゾジアゼピン系薬物のジアゼパムは、脳内ノルアドレナリン系及び交感神経系への抑制作用もあり、この薬物の作用発現にイサチン産生抑制も関わっている可能性もある。

　不安は、動物、特に、ヒトに於いてストレス反応の主要な徴候である。セロトニン系は、実験及び臨床に於いて不安との関連が強く示唆されている。特に、5-HT_2Cレセプター刺激が強く不安を誘発し、臨床面でも不安や焦燥との関連が指摘されている。CRF産生細胞はセロトニン系の投射を受け、5HT_2Cレセプターを介する伝達機構が報告されている。本研究では、種々のセロトニンレセプターアゴニスト、アンタゴニストをラットに投与した場合、不安誘発物質である5-HT_2Cレセプターアゴニストにより尿中イサチン排泄が増加し、5-HT_2Cレセプターアンタゴニストによりこのイサチン増加が用量依存的に抑制された。この結果より、不安状態に於いては5-HT_2Cレセプターを介する機構で尿中イサチン排泄量が増加し、その背景にCRF産生増大もある可能性が強いと考えられる。

　本研究は、初めて尿中イサチン排泄量とストレス及び5-HT_2Cレセプター刺激との関連を明らかにしたもので、その結果イサチンがある種のストレスや不安の内在性の指標になりうる可能性が強く示唆された。更にイサチン産生増加にCRF産生増大とカテコールアミン系賦活が密接に関わっていることを、最初に示した点にも本研究の意義がある。特に末梢でのイサチン産生増加は腸内細菌に起因するとの仮説があるものの不明であり、本研究によって、交感神経系活動性を反映する血漿ドーパミン及びその代謝産物レベルと関連する可能性も示され、ジアゼパムの作用発現との関連性と共に、今後のイサチン研究に一つの方向性を示し得たものと考えられる。