悪性リンパ腫は腫瘤を形成するリンパ球増殖性疾患の総称である。近年リンパ腫は免疫学、分子生物学研究の進歩に合わせて分類されるようになった。1994年に発表されたREAL分類では、例えばB細胞性リンパ腫は基本的にその分化段階に対応した亜型によって分類され、また、Virusの遺伝子の一部がリンパ球に組み込まれて発生するリンパ腫として知られているAdult T cell Lymphoma/Leukemia(ATLL)を単一の疾患概念として分類するなど、これまでの組織形態にこだわらない面を持つ。節外性リンパ腫のひとつである腸管のTリンパ腫について考えると、REAL分類ではグルテン感受性腸炎(Celiac disease)の患者から発生する腸管リンパ腫に対しIntestinal T-cell lymphoma(ITCL)という亜分類を充てている。しかし、本邦での腸管Tリンパ腫はその細胞型は多彩でITCLだけではまとめることができず、総括する必要がある。また、本邦でCeliac病に相当するような前リンパ腫病変が存在するのかについて検討が必要である。加えていままで本邦での肉眼型や予後の検討が充分でなかった。以上から、腸管Tリンパ腫の発生部位や臨床経過、肉眼分類、病理組織像、免疫組織化学的検索、分子生物学的検索、および予後等の多角的な視点からの検討により腸管Tリンパ腫の特徴を明らかにすることを試みた。

　対象症例は、免疫組織化学的にTリンパ腫と判断された腸管原発のリンパ腫20例である。これらの症例について、発生部位、渡辺の肉眼分類および病理組織学的所見等について検討した。また、免疫組織化学的な手法を用いて、白血球マーカーであるCD3、CD4、CD8、CD56、ならびにCD8陽性細胞やNK細胞等に認められる細胞障害性顆粒TIA-1、Granzyme B、Perforinの発現を検索した。炎症性腸疾患数例および正常腸管を対照例として検索した。さらに、リンパ腫の腫瘍細胞の単一性(Clonality)を検討するため、切片から腫瘍細胞のDNAを抽出し、PCR法を使用して、T細胞受容体(TCR)の遺伝子再構成について検索した。加えて、リンパ腫細胞のEBV感染の有無(EBER-1)をin situ hybridization法を使用して検索した。以上の免疫組織化学的検討とTCR遺伝子の再構成の検出、およびEBER-1の検索はいずれも腫瘍細胞のホルマリン固定パラフィン包埋切片を使用した。この結果をふまえて腫瘍細胞を1)Ordinary peripheral T cell type,2)CTL type,3)NK-like T cell type,4)NK typeの4種類に分類した。分類の基準は、1)Ordinary peripheral T cell typeは基本的にCD3、CD4、TCR遺伝子再構成が陽性でCD8、細胞障害性顆粒が陰性、2)CTL typeはCD3、CD8、TCR遺伝子再構成、細胞障害性顆粒が陽性でCD56が陰性、3)NK-like T cell typeはCD3、CD56、TCR遺伝子再構成陽性、4)NK typeはCD56陽性でCD3、TCR遺伝子再構成陰性とした。これらの症例の白血球マーカー、および細胞障害性顆粒の発現の有無と腸管Tリンパ腫の予後との関連を検討した。また、対照群として集められた腸管Bリンパ腫と腸管Tリンパ腫の間の予後の比較をおこなった。

　本邦例の腸管Tリンパ腫は大腸発生例が多く、大腸発生例9例のうち3例が炎症性腸疾患の経過中に発生したものであった。また、今回検討した症例全体から見ると20例中3例が炎症性腸疾患に併発したものであり、炎症性腸疾患と腸管リンパ腫の頻度から考えると炎症性腸疾患と腸管Tリンパ腫発生の間になんらかの因果関係が示唆された。これを、欧米においてCeliac病という炎症性腸疾患に腸管Tリンパ腫が好発するという事実と対置して考えると、炎症性腸疾患が悪性リンパ腫発生の誘因であると考えられ、腸管Tリンパ腫に陽性例の多いとされる細胞障害性顆粒を有するT細胞の分布を検索した。その結果、潰瘍性大腸炎、クローン病おいては正常腸粘膜に比べてこれらのマーカーを有するT細胞が強く局在し、潰瘍性大腸炎に併発したTリンパ腫には全例に細胞障害性顆粒が発現していた。 このことから、炎症性腸疾患において病変部に局在する細胞障害性顆粒陽性細胞が被刺激下にある結果として腫瘍化するという可能性が推察された。

　NK-like T細胞とT細胞系統には属さないNK細胞を区別するためCD3に加えTCRおよびTCRの再構成様式を検索した。その結果、20例中14例にTCR、TCRのいずれかに再構成が確認され、T細胞性と決定した。さらに、T細胞性の中でCD56陰性のためPeripheral T細胞性リンパ腫とした10例のうち9例においてTIA-1もしくはGranzyme Bが陽性であり、CTLリンパ腫とした。CTLリンパ腫は節性Tリンパ腫の8%と少なく、これが多いことは腸管リンパ腫の特性と言える。この理由として、腸管粘膜にはCD8陽性リンパ球が多く、それらのリンパ球が腸管上皮内で抗原刺激を受けながら分化することと、前述した炎症性腸疾患との関係が考えられた。

　今回の検討ではTリンパ腫はBリンパ腫とくらべ、多くが潰瘍型であり、隆起性病変を示すものは少なかった。対象症例20例中16例、および潰瘍型を示した14例中12例が細胞障害性顆粒陽性であった。細胞障害性顆粒の機能は、標的細胞に壊死やApoptosisを来たすことである。特殊に分化したCTLやNK細胞等の腫瘍性病変がこれらの蛋白の放出により壊死やApoptosisを来たし、そのために隆起型が少なく、比較的小さな病変でもびらん性や潰瘍性の肉眼型を示すのではないかと推察された。

　20例中8例がEBER-1陽性であり、特にNKリンパ腫の3例全例とNK-like Tリンパ腫の4例のうち2例がEBER-1陽性であった。このことからEBV感染はCD56の発現に関連がある可能性が考えられる。この傾向は東アジアの鼻腔リンパ腫と共通していた。一方、欧米の小腸T細胞リンパ腫ではEBVの発現がなく、今回の検討結果と異なっていた。人種的、地域的差異、特にEBウイルス感染率と関連している可能性がある。

　腸管Tリンパ腫の予後と年齢、肉眼型、白血球表面マーカー等の間には有意に相関のある因子はなかった。予後について腸管Bリンパ腫と比較したところ、治療内容等の背景が異なるという条件付ではあるが有意に悪かった。また、TおよびBリンパ腫は共に臨床ステージによって予後に一定の傾向がなく、ステージと予後に相関のある節性リンパ腫とは異なっていた。この理由としてBリンパ腫の場合はStage IVの場合でも腫瘍が取りきれて長期生存が可能になるためと考えられた。一方、Tリンパ腫は根治手術後、短期間に再発し死亡する例を認めた。

　NKリンパ腫は3例で予後は平均9.7ヶ月であった。NKリンパ腫は薬剤耐性遺伝子等が証明されこれらの分子による治療抵抗性のため、予後が悪いとされているが全体的に治療抵抗性の例が多く、予後の大変悪い腸管Tリンパ腫の中では目立たなかった。