CMVの体内活動性を測る指標として末梢多核白血球のCMV抗原陽性細胞をモノクローナル抗体で染色しその数を測定するCMV抗原血症法(CMV-Ag法)がある。私はCMV-Ag法をAIDS患者のCMV diseaseの早期診断の指標にできるかどうか、また維持療法中の再発診断の指標にできないかどうか検討した。

　東京大学医科学研究所附属病院の剖検例においてCMV diseaseの最多検出部位は副腎(92%)であるが、いままで生前に副腎機能の評価はなされていなかった。AIDS患者に対して副腎皮質機能検査を施行し、副腎機能異常の頻度を検討した。また経過観察を施行した。

　前述の剖検例ではCMVの中枢神経浸潤は45%にあり4番目に多い。画像診断で正常である症例からもCMVの脳感染が報告されており、いままで過小診断されていた可能性がある。HIV感染者およびAIDS患者に対してproton magnetic resonance spectroscopy(MRS)検査を施行し、脳代謝異常の頻度およびそれらのCMV脳炎との関連を検討した。

　HIVのプロテアーゼ阻害薬を含む強力な治療(HAART)が施行できなかったころは維持療法を施行していても殆どの症例でCMV diseaseは再発していた。その原因としては(1)維持量ではCMVの活動性を抑えることができないことあるいは(2)抗CMV薬を連続的に使用することで薬剤耐性株が出現したことのいずれかの可能性が考えられる。また抗CMV薬使用中にCMV脳炎を生じる例が報告されているが、その発症機序としては(1)髄腔内のCMVが薬剤耐性となるため使用中の抗CMV薬ではウイルスを排除できないことあるいは(2)通常の導入量の抗CMV薬では髄腔内の薬剤濃度はCMVを阻止するほどは高くないことのいずれかが考えられる。これらを解析するために2例の臨床的薬剤耐性患者の保存血清および病理組織を使用し薬剤耐性に関わるCMV遺伝子を解析した。

　対象はCD4数150/l未満の51例のAIDS患者である。CMV-Ag検査を1ヶ月毎に施行した。CMV diseaseが診断された患者は導入療法を施行し、寛解後は全身維持療法あるいは局所維持療法を施行した。抗CMV薬としてはガンシクロビル(GCV)、フォスカネット(PFA)、シドフォビル(CDV)を使用した。

　CD4数50/l未満の30例のAIDS患者に対して副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)としてコートロシンを静注する迅速ACTH試験を施行した。コルチゾールの反応性により副腎皮質機能を検討した。研究登録時に眼底検査、CMV-Ag検査を施行した。

　CD4数500/l未満の61例のHIV感染者およびAIDS患者に対してMR imaging(MRI)検査およびMRS検査を施行した。MRS検査ではn-アセチルアスパラギン酸(NAA)とクレアチン(Cr)の比(NAA/Cr)を測定した。NAA/Crの低下は神経細胞の消失を示すといわれている。MRS検査の2週間以内に神経内科学的検査を施行した。患者は3ヶ月以上経過観察をされた。

　1例目はGCVの導入療法施行中に、2例目はPFAの導入療法施行中にCMV-Ag値が上昇した症例である。薬剤耐性に関係のあるCMVのUL97、UL54遺伝子を経時的にシークエンスした。

　CMV-Ag検査陰性であった症例からはCMV diseaseになった者はいなかった。CMV-Ag検査陽性になった症例のうち11例はCMV diseaseを生じなかった(1群)が、9例はCMV網膜炎を生じた(2群)。1群と2群間ではCMV-Agの最大値に統計学的有意差が認められ、2群の方が高かった(Mann-Whitney’s U test,p<0.05)。CMV-Ag検査でCMV diseaseを予測できるかを予測指数として表した。閾値(10陽性細胞/15万多核白血球)を採用した場合、感度は56%、特異度は94%、陽性的中度は71%、陰性的中度は89%であった。維持療法においては全身維持療法9回のうち8回、局所維持療法7回のうち2回はCMV-Ag検査が再発時陰性であった。このことは統計学的に有意であり(Fisher’s exact test,p<0.05)、全身維持療法に際してはCMV-Ag検査が陰性であってもCMV diseaseの再発に十分に注意する必要がある。再発診断の指標としては、閾値を採用しない場合も感度は40%、特異度は100%、陽性的中度は100%、陰性的中度は64%と悪く、閾値を採用するとさらに増悪した。

　CMV網膜炎患者の方が有意に副腎皮質機能異常が認められた(Fisher’s exact test,p<0.005)。CMV-Ag検査陽性者でも同様の結果であった。また副腎機能異常者の方が有意にCMV-Ag値が高値であった(Mann-Whitney’s U test,p<0.001)。副腎皮質機能異常が認められた11例のうち6例は既に副腎皮質機能不全であり、全員電解質異常や低血圧を認めていた。経過観察中に残りの4例も副腎皮質機能不全となった。

　MRI検査で局所病変が存在した8例を除外し、53例について解析した。8例においてNAA/Crが異常低値を示した。この8例のうち7例にCMV diseaseが存在し、全例がCMV-Ag検査で陽性であった。経過観察中にCMV diseaseの既往があった7例は神経学的異常が出現した。7例ともCMV脳炎と診断された。残り1例は呼吸不全のためMRS検査1週間後に死亡された。この1例と生前CMV脳炎と診断された4例を病理解剖できたが、5例ともCMV脳炎を示唆する病理像であった。

　(症例1)GCVで導入療法を続けたにも関わらず、CMV-Ag値が上昇した時期の血清のCMVはGCV耐性であった。末梢組織である脾臓のCMV、中枢神経系である大脳のCMVはいずれもGCVとPFA両耐性となっていることが示唆された。(症例2)GCVで維持療法を続けて、CMV-Ag値が上昇した際のCMVはGCV耐性ではなかった。PFAで導入療法を続けたにも関わらず、CMV-Ag値が上昇した時期の血清のCMVはPFA耐性であった。PFA耐性になる前にCMV脳炎の診断がされた。末梢組織である腎臓のCMVはGCVとPFA両耐性に、中枢神経系である小脳のCMVはGCVとPFA両感受性となっていることが示唆された。

　この解析でCMV-Ag検査が未治療期間ではCMV diseaseの予知因子となることを示した。閾値を設けることで感度は悪くなるが、比較的良好な特異度、陽性的中度、陰性的中度を得ることができた。閾値を越えた7名の患者のうち5名が57.0±51.9日後にCMV網膜炎を発症している。閾値を越えた患者には明らかなCMV diseaseの所見を示す前に治療を始めた方がよいのかもしれない。経過観察中にCMV脳炎、CMV大腸炎、CMV多発根神経炎、CMV副腎炎を生じた患者がいたが、CMV-Ag値は陰性か閾値以下でありこれらの疾患を予知できなかった。よって網膜炎以外のCMV diseaseには他の方法で早期診断しなければならないだろう。

　今回の解析ではCMV網膜炎患者の64%、CMV-Ag検査陽性者の82%が副腎皮質機能異常を認めた。末期AIDS患者は非特異的な全身倦怠感、発熱、下痢を訴えることがあるがその一部は副腎不全で生じることが明らかになった。この場合はホルモンを補充することで症状の改善が見込まれるので、副腎不全を診断することは重要であると考えられる。CMV網膜炎患者、CMV-Ag検査陽性者には副腎機能検査を施行すべきであろう。

　MRS検査で53例中7例のCMV脳炎患者において症状が出現する2-3ヶ月前に脳代謝機能異常を検出することに成功した。CMV網膜炎患者、CMV-Ag検査陽性者で統計学的に有意にCMV脳炎を認めた。1例の偽陽性症例を経験したが剖検組織はCMV脳炎に合致していた。臨床症状出現前にMRS検査異常が生じたのかもしれない。CMV網膜炎患者およびCMV-Ag検査陽性者にはMRS検査を施行すべきであろう。

　導入量でCMV-Ag値が上昇しているときは血清のCMVは薬剤耐性となっていることが示唆された。しかし維持量でCMV-Ag値が上昇しているときは血清のCMVは薬剤感受性であった。症例1では死亡時末梢組織、中枢組織のCMVとも両薬剤耐性であり、症例2では死亡時末梢組織は両薬剤耐性であった。中枢組織は両薬剤感受性であった。従ってPFAを使用した場合は中枢組織は薬剤の聖域となる可能性が示唆された。