リンパ球表面分子に対する自己抗体(抗リンパ球抗体)は、全身性エリテマトーデス(以下SLE)をはじめとする自己免疫疾患、感染症、輸血、妊娠などで出現することが報告されている。抗リンパ球抗体の出現は、SLEにおいて、疾患活動性、リンパ球減少、種々のリンパ球機能異常と相関するという報告があり、病因論的な役割を担っている可能性が示唆されているが、そのメカニズムはほとんど解明されていない。その原因として、従来の検出法では抗体の標的分子まで同定できないため、十分な機能解析が不可能であることが考えられる。これまでに、標的分子として報告されたものは、CD45、ミクログロブリン、HLA class I分子などわずかであり、未知の標的分子の存在が予想される。

　リンパ球表面に発現する分子は種々あるが、リンパ球の活性化に必要な共刺激シグナルを伝達する共刺激分子もそのひとつである。T細胞上に発現するCTLA-4(CD152)、CD28と抗原提示細胞上に発現するB7-1(CD80)、B7-2(CD86)の分子群は、特に重要な共刺激シグナル系として知られており、B7-1或いはB7-2と、CD28との結合はT細胞の活性化に対して正の制御を、CTLA-4との結合は負の制御を行うと考えられている。最近、これら共刺激シグナル系の異常が自己免疫疾患の病態に関与している可能性が示唆されている。

　我々は、T細胞の活性化に重要な共刺激分子(CTLA-4、CD28、B7-1、B7-2)が抗リンパ球抗体の標的となり、それがリンパ球機能を修飾し、ひいては自己免疫疾患の病態形成に重要な役割を担っている可能性を考えた。それを証明する第一歩として、全身性自己免疫疾患患者において、これらの分子に対する自己抗体が存在するかどうかの検索を行った。

　本研究により、全身性自己免疫疾患患者血清中に、T細胞の活性化に重要な役割を担う共刺激分子であるCTLA-4に対する自己抗体が存在することが初めて示された。組み換え融合蛋白を用いたELISA、及びimmunoblottingで検出された抗CTLA-4抗体が、哺乳動物細胞上に発現された本来の立体構造を有するCTLA-4分子に結合することも証明された。これは、この自己抗体が生体内において、T細胞の活性化などの免疫応答に影響を与えている可能性を示唆している。また、CTLA-4分子上にはIgGタイプの抗体が認識するエピトープが少なくとも3箇所以上存在することが示唆されたことより、抗CTLA-4抗体は多くの抗核抗体と同様に、antigen-drivenの機序により産生されたと考えられた。

　抗CTLA-4抗体の陽性率は、疾患別では特にBehcet病で頻度が高く、一般に自己抗体、抗リンパ球抗体の出現が多いとされているSLEで低かったのは予想に反した結果であった。Behcet病の病因は未だ不明な点が多いが、その病態形成には、好中球機能異常の他、病変局所へのT細胞浸潤などT細胞の関与が注目されている。Behcet病において抗CTLA-4抗体陽性者にブドウ膜炎が有意に少ないことが示された点から考えた場合、抗CTLA-4抗体がブドウ膜炎を惹起するようなT細胞に対して、抑制的に働いている可能性がある。しかし、今回の検討では、臨床症状は過去の既往も含めて比較しており、血清採取時にはすべてのブドウ膜炎は非活動性であったことから、両者の関係を明らかにするためには、さらに症例を増やし、症状の活動性と抗体価の比較を行うような検討が必要と考えられる。また、他の疾患においては、抗体と臨床症状、検査所見との間に有意な相関が認められなかった。一人の患者が有する抗リンパ球抗体が一種類でない可能性を考えると、全血清でなく、精製した抗CTLA-4自己抗体を用いてリンパ球の増殖やサイトカイン産生に与える影響などを検討し、この抗体の病態形成への関与を検討していく必要がある。

　最近、いくつかの報告から、CTLA-4分子を介したシグナル異常と自己免疫疾患の関連が示唆されている。すなわち、CTLA-4ノックアウトマウスでは諸臓器へのリンパ球浸潤など自己免疫疾患様の所見が認められる。また、抗CTLA-4抗体の投与で、モデルマウスにおける自己免疫性脳脊髄炎の悪化がみられる。さらに、ヒトにおいてもGraves病や自己免疫性糖尿病でCTLA-4遺伝子の偏った多型性が報告されている。全身性自己免疫疾患患者における抗CTLA-4自己抗体の存在が本研究で初めて示されたことは、抗CTLA-4抗体がCTLA-4分子を介したシグナル異常を生み出す可能性を示唆する重要な知見と考えられる。今後、この自己抗体の機能的な側面の解析を進めていく必要があると考えられる。