アレルギー性疾患の最大の特徴は、炎症局所への著しい好酸球浸潤である。この好酸球は末梢血では全白血球の数%を占めるに過ぎず、同じく0.5%を占める好塩基球に次いで稀少の細胞群に属している。末梢血や局所での好酸球増多がアレルギー性疾患にしばしば伴うことは古くより知られていたが、その働きが知られてきたのは比較的最近のことである。好酸球の含有する生理活性物質の多くは細胞傷害性あるいは向炎症性に働き、アレルギー性疾患や寄生虫疾患のいずれにも、エフェクター分子として機能している。

　アレルギー性疾患では、炎症局所への好酸球浸潤が病態形成に重要な役割を果たすことが明らかにされてきた。こうした一方で好塩基球もまたアレルギー性炎症の場へと集積している知見が集積されている。異染性、高親和性IgE受容体およびヒスタミンが好塩基球の3大特徴である。これらの特徴はマスト細胞と同じであるが、両者は骨髄での前駆細胞および主たる増殖因子を異にしている。意外なことに、好塩基球と前駆細胞を一にする類縁関係にある細胞は好酸球であることが実験的に示されている。

　本研究の対象となったエオタキシンは、モルモットの気管支肺胞洗浄液中より見出された好酸球に対してのみ強力な走化性を示すCCケモカインである。1996年にはヒトにおけるホモローグの存在が報告された。

　ケモカインとは走化性を示すサイトカインchemotactic cytokineを意味する言葉であり、分子量は8から10kDa、アミノ酸残基数にして100以下と比較的小型の分泌蛋白群である。ケモカインには4つのシステイン残基が保存されるが、構造の類似性から4つのサブファミリーに分類され、現在までに30種類以上が同定されている。生体内で免疫応答が行われるためには、これに関わる炎症細胞が局所へと特異的に浸潤することが必須である。ケモカインは、この細胞浸潤に走化性因子として、あるいは活性化因子としても重要な役割を果たしている。従来、炎症反応の統御機構については、隣接する細胞間のメッセンジャーとしてのサイトカインあるいはインターロイキンにより説明されることが多かったが、細胞浸潤という観点からケモカインをも加えた細胞間ネットワークの理解が今後は重要になるものと考えられている。

　本研究の第1章では、この好酸球走化性のエオタキシンが好塩基球に対して及ぼす作用について検討した。第2章では当研究室で樹立した抗ヒト・エオタキシン抗体を用い、臨床検体におけるエオタキシン発現を蛋白レベルで研究した。

　アレルギー性疾患である気管支喘息に対して、かつては可逆的気道狭窄という機能に基づいた定義がなされていた。しかし、その後の知見の集積により、好酸球あるいはリンパ球を中心とした慢性炎症性疾患として理解されている。こうした炎症の局所には好酸球だけでなく好塩基球もまた集積していることが明らかにされている。特に好塩基球は好酸球と同様に、I型アレルギー反応の遅発相において、エフェクター細胞として病態形成に働いていると考えられている。本研究の第1章では、好酸球特異的と考えられていたエオタキシンがまた、好塩基球にも強力な走化性因子として働くことが示された。すなわちアレルギー性炎症巣へのこれらの細胞の集積は、少なくともその一部がエオタキシンによるものであり、エオタキシンのアレルギー性炎症での重要性を示唆するとともに、好酸球と好塩基球が生体内で統一的な制御を受けていることを示している。

　このように好酸球と好塩基球の両者に働くエオタキシンは、アレルギー疾患の病態形成に働いていると考えられているが、生体内での局在や動態を示した報告は未だ少ない。第2章では、まず免疫組織学的な検討により、エオタキシンが標的細胞である好酸球自身の特異顆粒にあって脱顆粒により放出されうる事実が示された。これは集積した好酸球が自身の放出したエオタキシンにより、自己を脱感作することにより炎症局所につなぎ止められている可能性を示していると考えられた。肺組織でのエオタキシン蛋白発現の喘息患者での増強が証明されたこと。あるいは喀痰中エオタキシン濃度の喘息患者での有意な増加は、エオタキシンがアレルギー疾患の病態形成に重要な働きを持つことの証左の一つとなると考えられた。また、このエオタキシン濃度と喀痰中ECP濃度の間に相関を認めたことから、喀痰中のエオタキシン濃度が患者の重症度を表している可能性が示唆された。結合組織上にエオタキシンの染色が見られたことについては、エオタキシンが膠原線維上にヘパラン硫酸を介して固相化されて存在し、作用していることを示していると考えられた。また、血清中のエオタキシン濃度が健常者と喘息患者で差異を認めなかったことは、局所で働く走化因子であるエオタキシンは血清という全身的な表現はされないものと考えられた。また、加齢現象に伴う免疫系の変化により血中濃度が増加するものと考えられた。

　好酸球に対する走化性因子としては、これまで種々のサイトカインやあるいはケモカインが報告されてきたが、エオタキシンほどに強力な走化性と高い選択性を持つものはない。こうした性質は、その高親和性レセプターであるCCR3の性質に依存している。ケモカインとそのレセプターの関係は1対1対応にはないことがことが少なくない。こうしたなかで、エオタキシンは唯一CCR3をレセプターとしており、また、このCCR3の細胞種での分布自体もまた極めて限定されたものである。すなわち炎症細胞の中でCCR3を介した走化性を示す細胞は、アレルギー性炎症においてエフェクター細胞として病巣形成の中核をなす好酸球と好塩基球のみである。こうした事実は、このエオタキシン・CCR3の形成する枢軸が、これからのアレルギー疾患治療戦略の重要なターゲットとなりうることを示していると考えられた。