骨組織は常に骨芽細胞による骨形成と破骨細胞による骨吸収とを繰り返すが(再構築;remodeling)、骨吸収と骨形成とのあいだに平衡状態が保たれる(吸収-形成連関;coupling)ことにより骨量を維持している。骨量は閉経後急速に減少し始めるが、閉経後の骨量の減少は骨量の減少率の大きい急速相と減少率の小さい緩徐相の2相性のパターンをとり、急速相は主として女性に起こり、閉経直後に起こることから、エストロゲン欠乏が主因と考えられている。

　Gonadotropin-releasing hormone agonist(GnRHa)を投与すると、3-4週間後には下垂体のGnRHa受容体の脱感作減少が起こり、そのためゴナドトロピン分泌が抑制され、続いて卵巣ステロイドホルモンの産生が抑制されて低エストロゲン状態を誘導する。従って、エストロゲン依存性疾患と考えられている子宮筋腫、子宮内膜症に対して優れた治療効果を有するが、投与終了後も含めかなり長期の低エストロゲン状態を来すため、骨塩量に影響を及ぼすことが知られている。したがってGnRHa療法の施行に際し、将来的な骨塩減少の程度を予知するための簡便にして鋭敏な方法が求められている。

　また、近年、GnRHa療法による低エストロゲン状態が原因の骨量減少に対して、低用量のエストロゲンやエストロゲン+プロゲストロン等をadd-backすることが提案されている。エストリオールは、子宮内膜の増殖や過形成をもたらさない点で、エストロンやエストラジオールにくらべより安全なエストロゲンと考えられているが、エストリオールの骨塩減少抑制作用に関しては、未確定であるのが現状である。

　今回、研究I:GnRHa製剤を子宮筋腫症例の治療の目的で投与し、GnRHa製剤投与による骨塩減少の程度を予知する目的で、各種の骨代謝マーカーの有効性を検討した。

　さらに、研究II:GnRHa製剤投与の際の骨塩減少を防止するためのいわゆるadd-back療法の確立のための検討の一環として、GnRHa製剤投与中にadd-back療法としてエストリオール(E3)製剤を投与した場合について、add-back療法を施行しなかった症例を対照に、検討をおこなった。

　本研究は、子宮筋腫に対するGonadotropin releasing hormone agonist(GnRHa)治療の骨塩量および骨代謝マーカーに及ぼす影響を明らかにし、さらに、GnRHa治療中に骨塩量が減少することから、治療後の骨塩量の経過を追跡すると共に、GnRHa治療中の骨塩量の減少を軽減する方法を確立することを試みたものであり、下記の結果を得ている。

　1.対象にGnRHaを投与すると、血清エストラジオール(E2)値の低下が起こり、これに依ると考えられる骨塩量の減少および子宮筋腫核の縮小が観察される。骨塩量は治療期間を通じて減少し続け、治療終了時には治療開始前と比べ有意に減少するが、6ヶ月間の治療終了の1年後には、治療開始前と有意差を認めない程度まで回復する。

　2.骨形成マーカーとして血清オステオカルシンを計測したところ、治療終了時には治療前と比べ有意に上昇するが、この治療初期の変化率とGnRHa治療終了時の骨塩量の変化率との間に、有意な逆相関を認めた。また、骨吸収マーカーとして、尿中クロスラプスを計測したところ、治療終了時には治療前と比べ有意に上昇するが、この治療初期の変化率と、GnRHa治療終了時の骨塩量の変化率との間にも、有意な逆相関を認めた。

　1と2の結果から、GnRHa治療の際、治療初期の骨代謝マーカーの変化率から、治療終了時における骨塩量の減少の程度を予測しうる可能性が示唆された。

　3.GnRHa治療中にエストリオールを併用投与すると、子宮筋腫核の縮小効果は抑制されたが、治療中有意な骨塩量の減少は観察されなかった。また、併用投与しなかったグループと比べても、骨塩量の減少は、有意に抑制されていた。

　以上、本論文は、GnRHa治療により対象の骨塩量が減少すること、治療終了後には骨塩量が回復することを明らかにした。また、治療初期における骨代謝マーカーの上昇が治療終了時の骨塩量の減少と有意な逆相関を示し、骨代謝マーカーの計測がGnRHa治療における骨塩量の減少の程度の予測に有用である可能性が示唆された。さらに、エストリオールの併用投与により、骨塩量の減少が有意に抑制されることが明らかになった。本研究は、GnRHa治療において、骨代謝マーカーの計測が骨塩量の減少の程度の予測に有用である可能性と、GnRHa治療に際しエストリオールの併用が骨塩量の減少を抑制することとを、初めて明らかにしたものであり、学位の授与に値するものと考えられる。