Helicobacter pyloriは胃粘膜に感染する桿菌であり、胃炎、潰瘍の大きな原因である。しかし、H.pyloriによってひき起こされる疾患における病原機構については解明されていない。

　想定される病原因子のひとつがCagAをはじめとするcag pathogenicity island(PAI)である。欧米では50%の株がCagAを産生し、潰瘍、胃癌などの疾患から分離された菌は高率に保有する。

　H.pylori胃炎の特徴の一つに、好中球を中心とした炎症性細胞浸潤がある。IL-8はH.pylori感染粘膜において産生が増加し、胃炎に関与すると考えられている。cag PAIは30以上の蛋白をコードするが、いくつかの遺伝子をノックアウトした結果、IL-8の産生低下がみられ,この領域がIL-8産生に重要な役割をもつと考えられる。

　H.pyloriによるIL-8誘導には転写因子としてNF-Bが関与している。Cag PAI陽性株がこのNF-Bの活性化と関与すると考えられるが、この活性化機構は不明である。

　今回、cag PAI感染診断の確立および本邦における頻度の検討のため、抗体、蛋白の検出系、および遺伝子検出系の確立を行い、多数例において検討した。そして、cag PAIの機能を解明する目的で、NF-B活性化機構について検討を加えた。

　病原因子として考えられているCagA蛋白について組換え蛋白の作成、その蛋白に対する抗体を作成し、H.pylori菌体および患者血清中の抗体の有無について検討した。その結果本邦においては広くCagA陽性株が蔓延していることが明らかとなった。疾患による検討において患者血清による陽性率に差は見られず、欧米のデータと異なっている。

　近年のアジアの国からの報告ではcagA陽性のH.pyloriが蔓延していることが示されている。そして疾患特異性は示されていない。しかし、このことよりCagAはH.pyloriの病原性と関係がないとはいえない。胃癌は世界中でも高頻度にみられる悪性疾患であるが、日本は胃癌の発生が多い国である。疫学的研究により胃癌患者では、H.pylori感染が高率に認められる。また、動物実験により、感染動物で胃癌が発生することが報告されているが、メカニズムは不明である。我々の結果から、日本人のH.pylori感染者の大半はCagA陽性株に感染しているが、日本で胃癌の発生が多い原因が、H.pyloriの感染率が高いことに加えて、CagA産生株が多いことが関連している可能性を考えている。

　近年、cagA遺伝子の周囲の構造の検討によって、cag PAIという40kb、約30の蛋白からなる遺伝子群が同定された。我々はcag PAIの全体を網羅するように遺伝子座をクローニングし、サザンブロットにより遺伝子の存在を検討した。その結果、わが国においては多くの臨床分離株が完全なcag PAIを保持しており、これらの株ではIL-8誘導能が高いこと明らかとなった。つまり、CagAの解析により予想された病原性菌の蔓延はcag PAIの解析においても示された。しかし、少数の株においてcagA遺伝子が存在するにもかかわらすcagAの転写調節領域をふくむcag PAIの多くの部分が欠損する株が存在し、これらの株ではIL-8誘導能が明らかに低下していた。さらに興味深いことにcag PAI欠損株はすべて胃炎のみの患者からの株であった。

　H.pyloriのcag PAI陽性株がIL-8の産生することが報告されていたが、その誘導に不可欠な転写因子としてNF-Bの活性化が示されていた。その活性化機構を明らかにするために、TNFやIL-1の活性化経路についてH.pyloriの関与を検討した。その経路は共通経路としてNIK、IKKおよびIBが活性化される。ウイルスや紫外線など異なった経路でNF-Bを活性化するものもあるが、今回の検討でH.pyloriはTNF,IL-1と同様な経路で活性化されていた。さらに上流ではTNFに関与するTRAF2およびIL-1に関与するTRAF6の両方との関連性が示唆された。この上流の活性化経路については不明であるが、その活性化機構には大きく2つの可能性があると考えられる。1つはTRAF2および6を同時に異なった経路で活性化している場合と1つの経路で同時に活性化している場合がある。後者の例としてこれまで報告されているものとしてはTNF recepterのスーパーファミリーの1つであるCD40受容体がある。この受容体の関与については今後検討しなければならない。

　さらにH.pyloriがTRAF2およびTRAF6を活性化する経路に受容体が介在していない可能性がある。つまりH.pyloriのある種の蛋白が直接細胞内注入され、NF-B活性化に関与している場合である。Cag PAIはその遺伝子群のホモロジーからある種の分泌機構に類似した構造をもっていると考えられ、細菌内の蛋白を真核細胞に注入可能な機構を担っている可能性が示唆されている。この活性化因子の検討はH.pyloriの病原性を理解する上で重要なことと思われる。これまでの検討からその因子がcag PAIと関連している可能性が高く、今後さらなる検討が必要である。