Catalytic enantioselective construction of chiral tetrasubstituted carbons via the addition of organometallics to ketones or ketoimines is a long standing problem in organic synthesis. To synthesize a trisubstituted carbon, a nucleophile adds to a carbonyl carbon of which one of the 2 substituents is hydrogen. Tetrasubstituted carbon synthesis requires the carbon nucleophile to attack much more sterically hinderd carbonyl carbon which has 2 carbon substituents, so either a strong nucleophile or harsh conditions are required for enough reactivity. To control the face selectivity is another difficult task because of the lesser steric dissimilarity between R1 and R2.

To be more specific, one of the most important carbon-carbon bond forming reactions to construct a chiral tetrasubstituted carbon is allylation of ketones. The product is homoallylic alcohol, a versatile chiral building block which can be easily converted, for example, to an ester by oxidative cleavage of the terminal olefin or to an internal olefin by olefin metathesis. There are highly stereoselective （enantioselective and diastereoselective） catalytic allylation and crotylation reactions using aldehydes as a substrate to produce chiral secondary homoallyl alcohols. There are far fewer successful examples, however, of targeting ketones as a substrate. Despite the importance of a chiral tertiary homoallyl alcohol as a chiral building block for biologically significant compounds, there is little synthetic methodology available due to the attenuated reactivity of ketones and the lesser steric dissimilarity of the two substituents on the carbonyl carbon compared to aldehydes.

The most frequently used allylmetals in organic synthesis are allylsilicons, allylstanannes and allylborons. Allylstannes are the most reactive of these, and by 2004, catalytic asymmetric allylation to ketones was only possible with these reagents. Allylsilicon and allylboron have advantages over other allylmetals for their low toxicity and stability under air and moisture. They can be handled easily and can be stored for a long period of time. If allylsilanes or allylborons could be catalytically activated by a chiral catalyst, then the best catalytic enantioselective allylation of ketones would be developed. With these objectives in mind, I started to develop a novel catalytic enantioselective allylation of ketones with allylsilanes or allylborons.

The chiral CuF-phosphine complex prepared from 1:2 mixture of CuF2・2H2O and chiral diphosphine ligand was found to catalyze enantioselective allylation of ketones using allyltrimethoxysilane. This is the first reaction that allylsilane is generally applied to catalytic enantioselective allylation of ketones. But limitations remain: high catalyst amount is required and reaction time is long; and enantioselecitivities are still moderate.

After extensive investigations, I have developed a catalytic enantioselective allylboration and crotylboration of ketones using a combination of 3 mol % of chiral CuF-phosphine complex and 4.5 mol % of La（OiPr）3 as catalyst and commercially available allylboronic acid pinacol ester as an allylating reagent. The reaction proceeded at -40℃, and the product was obtained in good yield and up to 93% ee in short reaction time. This is the first example of catalytic enantioselective allylation of ketones that utilizes a chiral catalyst in a truly catalytic amount, and the use allylboronate in such reaction is unprecedented. Catalytic enantiosective crotylation of ketones is the first example using any allylmetals.

The mechanistic studies revealed that the active nucleophile in this reaction is allylcopper 10, generated by the reaction of allylboronate and CuF. Kinetic studies clarified that the order dependency on the initial rate for substrate ketone, allylboronate, and CuF catalyst are 0, 1.0, and 1.4, respectively. Therefore, the addition step proceeds rapidly, and the rate determining step should be the regeneration of allylcopper after the addition step.

La（OiPr）3 has a rate accelerating effect without affecting the enantioselectivity of the product. From NMR studies, it was suggested that La（OiPr）3 accelerates the ratedetermining catalyst regeneration step by activating copper alkoxide 35 which is generated after the addition of allylcopper to ketone.

Moreover, CuF-La（OiPr）3 catalyst was found to be effective in catalytic allylboration of N-benzyl ketoimines. This reaction is the first general catalytic allylation of ketoimines, and it was further extended to a catalytic enantioselective allylboration of ketoimines using 10 mol % of chiral CuF-phophine complex and 15 mol % of LiOiPr. Although improvements on catalytic amount and substrate generality are still needed, this is the first example of catalytic enantioselective allylation of ketoimines. Obtaining mechanistic information of this reaction in future will hopefully support to develop an even more efficient process, and easy access to the class of chiral α-tertiary alykyl substituted amines, now far from being a general method, should open a new entry into a series of useful synthetic methods.

アルデヒドに対する触媒的不斉アリル化反応は数多く知られているが、ケトンはアルデヒドと比較して反応性が低く、またカルボニル炭素に結合した二つの置換基の立体的な差異が小さいため、反応性およびエナンチオ選択性に優れたケトンに対する触媒的不斉アリル化反応は数例しか報告されていない。既存の報告例では20-30mol%の触媒存在下、反応性の高いアリルスズを用いる必要があった。合成的な有用性という観点からは高い触媒量や毒性の高いスズ試薬を用いることは好ましいとはいえない。そこでこれらの問題点を解決するべく、研究を行った。

【アリルボロネートを用いた触媒的不斉アリル化の開発】アリルトリメトキシシランを用いた触媒的不斉アリル化では15mol%の触媒量が必須であったが、アリル化剤としてアリルボロネートを用いることにより、3mol%にまで触媒量を低減化することに成功した。すなわち、3mol%のCuF2H・2H2Oと6mol%の（R.R）-iPr-DUPHOSから調製されるCuF触媒に対して4.5mol%のLa（OiPr）3を添加すると、反応時間が大幅に短縮された。同じ反応条件下でアリルトリメトキシシランを用いても痕跡量の生成物しか得られなかったことから、La（OiPr）3の添加効果はアリルボロネートを用いた反応に特徴的であることがわかった。さらに基質一般性の検討を行った結果、アリルトリメトキシシランを用いた場合と比較して同程度あるいは高いエナンチオ選択性で生成物が得られた。また、クロチルポロネートを用いたケトンのクロチル化は、La（OiPr）3非存在下では全く進行しなかったのに対し、La（OiPr）3存在下では速やかに進行し、最高93% eeで目的物が得られた。本クロチル化はケトンの触媒的不斉クロチル化はケトンの媒体的不斉クロチル化のはじめての例である。

【反応機構解析1:活性種の解明】アリルボロネートを用いた場合に、アリルシランを用いた場合と同様の不斉収率で生成物が得られたこと、およびアリルトリプチルスズを用いてもアセトフェノンから81% eeの生成物が得られた（アリルボロネートおよびアリルシランからはそれぞれ81% ee、82% eeの生成物が得られた）ことから、本反応の活性種はアリル銅であることが強く示唆される。また、アリルボロネートとCuFの混合溶液のB-NMR解析により、ジアルコキシフルオロボレートおよびフルオロボロネートに相当するピークが観測されたことから、本反応の活性は以下のような機構で生成すると考えている。

【反応機構解析2:La（OiPr）3の役割と想定触媒サイクル】 La（OiPr）3の非存在下で速度論実験を行った結果、本反応の初速度はケトンに対して0次、アリルボロネートに対して1.0次、CuFに対して1.4次であることが明らかとなった。従って、アリル銅のケトンに対する付加は速やかに進行し、本反応の律速段階は付加後のアリル銅の再生過程であることが示唆された。La（OiPr）3を添加することにより反応が劇的に促進されること、およびLa（OiPr）3がエナンチオ選択性に大きく影響を与えないことから、La（OiPr）3はアリル銅のケトンに対する付加の遷移状態には関与せず、律速段階である触媒再生の過程を促進していることが示唆される。La（OiPr）3が付加段階に関与しないことは次の実験からも支持される。すなわち、La（OiPr）3と（R）-または（S）-BINOLを1:1で混合して得られるキラルなLA-アルコキシドはLa（OiPr）3と同様のエナンチオ選択性にて生成物を与えた。次にLa（OiPr）3の反応加速メカニズムを明らかにする目的で、特に反応系中に共存する二つの金属であるBまたはCuとの相互作用の有無を調べるべく、NMR解析を行った。11B NMRにおいてアリルボロネートのピークはLa（OiPr）3を添加しても変化しなかった。それに対し、31P NMRにおいてはCuF-3PPh3のピーク（-7 ppm）はLa（OiPr）3の添加により消失し、新たに二つのピーク、（-9.5 ppm、3.7 ppm）を与えた。現在のところ、これら二つのピークはキュープレート種に起因すると考えている。すなわち、キュープレート種が生じることにより、ボロネートへのフッ素アニオンの転移が促進され、アリル銅の生成が加速されると考えられる。同様に、触媒サイクル中においてLa（OiPr）3は中間体35と反応し、キュープレートを生成することにより銅アルコキシドを活性化し、リガンド交換による10の再生を促進している。このように、本反応は三つの金属間での選択的なリガンド交換により効率的に進行することが示唆された。

【ケトイミンに対する触媒的アリル化反応の開発】触媒的不斉反応への展開を目指し、はじめにラセミ体の合成の反応条件を確立した。基質としては脂肪族イミンやヘテロアロマティツクイミンの合成が容易であり、安定で取り扱いが容易なジフェニルホスフィノイルイミンを選択した。反応条件の検討を行った結果、触媒量のCuFとLa（OiPr）3存在下、アリルボロネートを用い、さらにtBuOHを添加することで高い収率、基質一般性で目的物が得られた。本反応は現在知られている反応のうち、最も一般性の高い、ケトイミンの触媒的アリル化反応である。また、N-ベンジルイミンを用いることで88% eeの生成物が得られた。

以上の結果は医薬合成に重要な知見である。博士（薬学）に十分相当すると判断した。