The basic point of this research is to control the bulk and surface properties of a polymeric material. Most biomaterials are modified with biocompatible polymers, gaining biocompatible surface for medical applications, such as the coating, grafting, or reacting of biocompatible polymers with the surface of substrates. Other methods include blending of the biocompatibility polymer with the substrate. In the above-mentioned methods, the surface properties can be controlled although the mechanical properties are hardly changed since they retain the properties of industrial substrate that does not adapt to tissues and organs. However, the difference in mechanical properties between a living system and artificial organs induces stress concentration near the anastomoses and interface, causing further undesirable responses such as thrombus formation and neointimal hyperplasia.

Polyolefins such as polyethylene (PE) is a conventional, polymer and is very inert chemically; no harmful chemicals are produced even when it is burned. The mechanical properties of PE are good, and can be changed depending on the crystallinity. Also, various mechanical characteristics are expected of PE by copolymerization of ethylene and different monomer. Therefore, if the biocompatibility of PE could be improved without loss of its mechanical properties and processability, application of modified-PE would be used much more for biomaterials. The improvement of the bulk and the surface property of polyolefines is very difficult due to the disadvantage such as low surface energy, lack of chemical functionalities, difficulty to dye, poor hydrophilicity, and poor compatibility with synthetic polar polymers. In new preparation method for the molecular composite using supercritical carbon dioxide (scCO2), various new materials can be created changing the following conditions such as the change in content rate of blending polymer and the kind of polyolefin and blending polymer. Also, mechanical properties of these materials can be controlled according to the above-mentioned condition.

The biocompatibility of molecular composite that controlled the mechanical properties is strongly required to be improved. The phosphorylcholine (PC) group and the 2-methacryloyloxyethyl phosphorylcholine (MPC) polymer acts as a distinctive surface modifier. Surface with PC group modification is biomembrane-like surface based on the chemical structure of a phospholipid polar group and exhibits better biocompatibility than existing so-called biomaterials. Therefore, the molecular composite formation method using scCO2 and its surface modification for PC-surface can control both the bulk and the surface properties and can expect to create novel polymer biomaterials.

In addition, scCO2 have many unique properties such as low viscosity and near-zero surface tension. The surface modification of the part like the inner surface of the very narrow tube that is difficult in conventional methods such as photoinduced graft polymerization, surface-initiated radical polymerization, and polymer blend method is expected using scCO2. The synthetic method using scCO2 in this research may be lead to diverse functionalities of the molded polymer materials for biomaterials.

The solubility of a polar molecule in scCO2 is considerably lower than that of a non-polar molecule, and thus, it is difficult to directly impregnate MPC monomer due to the presence of the polar PC groups. Biomaterials might possibly be prepared as polymer composite with a biocompatible surface by the use of the following two-step processes: (i) the first step would be to prepare polymer composite comprising polyolefin and hydrophobic polymer with reactiveness side chain using scCO2 method and (ii) the second step would be to introduce PC groups onto the surface of molecular composite by surface reaction. Based on this hypothesis, this thesis attempts to create new polymeric materials that control the bulk and surface properties for biomaterials. Figure shows the procedure for developing the molecular composite with the biocompatible surface.

Chapter 2 demonstrates the preparation of molecular composite. The molecular composite comprising PE and poly(vinyl acetate) (PVAc) can be prepared by polymerization of vinyl acetate (VAc) in scCO2 method. The solubility of the vinyl acetate of the hydrophobic monomer in scCO2 is higher than that of the hydrophilic monomer such as MPC and HEMA. VAc may be impregnated into the PE substrate easily by scCO2. Microstructure and mechanical properties of obtained material is evaluated. PE and PVAc were blended at the nanometer level. PVAc generated in the amorphous regions at nanometer level affected significantly the viscoelasticity and mechanical properties of PE/PVAc composite. The structure control in the direction of depth is possible according to the control of the mass gain. The molecular composite formation method using scCO2 suggests that a modification only of the surface of substrate or a material with new function can be created.

In Chapter 3, the acetyl group on the surface of the PE/PVAc composite is converted to hydroxyl groups by surface hydrolysis. The hydroxyl group is the reaction site for the immobilization of the PC groups. The effect of surface hydrolysis to microstructure and mechanical properties is evaluated. PVAc of PE/PVAc composite was hydrolyzed from the surface to the depth of 40 -80 um. Also, in the lower than the melting temperature of the crystalline, the bulk properties of PE/PVAc composite are not affected because there is no structural alteration by the surface modification. Therefore, the surface hydrolysis doesn't affect the microstructure and mechanical properties of PE/PVAc-OH.

Chapter 4 and 5 demonstrates that the biocompatible surface is assembled by two different procedures of the introduction of PC group. A two-dimensional (2D) modification like the direct introduction of PC groups (Figure (a)) that describes in Chapter 4 and a three-dimensional (3D) modification like surface-initiated atom transfer radical polymerization (SI-ATRP) of MPC (Figure (b)) that describes in Chapter 5. The effect of surface morphology to surface properties such as protein adsorption and wettability is evaluated. the biocompatible surface could be assembled from the direct introduction of phosphorylcholine (PC) group or Surface-initiated atom transfer radical polymerization (SI-ATRP) of 2-methacryloyloxyethyl phosphorylcholine (MPC) without an adverse effect on the bulk properties because reaction temperature is the lower than the melting temperature of the crystalline of PE. Surface with PC modification prevented plasma protein adsorption effectively. The subsequent events of protein adsorption, including thrombus formation, the foreign body reaction, bacterial infection, and other undesirable responses do not occur.

The author of this thesis conclude that the present process for preparing protein adsorption resistant surfaces on molecular composites the introducing PC gyoups will provide an excellent method for developing new biomedical devices.

Moreover, in Chapter 6, the molecular composite formation method using scCO2 and its surface modification were applied to molded polymer materials such as tube. The immobilization of PVAc and the surface hydrolysis were uniformly conducted as for both the inner surface and the outer surface. The biocompatible surface was assembled by the silane coupling reaction of PMSi that is MPC polymer with silane coupling agent on the surface of the tubular PE/PVAc-OH. The surface with PMSi modification shows a remarkable ability to suppress the protein adsorption and the high hydrophilicity. The use of surface modification that demonstrated in this thesis could lead to diverse functionalities of the molded polymer materials.

Also, this reaction procedure may be applicable to introduce various functional groups using other acid chloride compounds. The author concludes that the surface modification of PE after blending with PVAc is a promising procedure for synthesizing new polymer materials for other technical fields.

高度な機能を必要とする医療デバイスの開発において、血栓形成や炎症反応のような一連の生体反応の発端となる非特異的なバイオ分子の吸着を阻止する表面を持つバイオマテリアルは不可欠である。これと同時に、目的に応じた機能性や優れた力学特性といったバルク物性が治療の安全性、効率の観点から求められる。本研究では表面特性とバルク物性をナノレベルで制御した新しいポリマーバイオマテリアルの創製を目的としている。すなわち、超臨界二酸化炭素(scCO2)を用いたin situ重合法により、ポリオレフィンと反応性基を有するポリマーから成る新しいモレキュラーコンポジットの創製を基盤として、バルク物性制御と表面の反応を系統的に研究している。具体的には表面導入官能基としては生体親和性の観点から細胞膜に存在するリン脂質の代表的な極性基であるホスホリルコリン(PC)基に着目している。さらに媒体であるscCO2の特異的な性質を用い、成形加工した後のポリオレフィンを基材としたモレキュラーコンポジットの創製についても研究をおこなっている。

本学位請求論文は全体で7章から構成されている。

第1章は本研究の背景と意義、ポリマーバイオマテイアルに求められる要素について述べており、表面特性とバルク物性を制御する重要性を明らかにすることで新しいポリマーバイオマテリアルの設計概念を提示している。さらに本研究の基盤となるscCO2の特性とポリマーマテリアルの創製に向けた基礎知見をまとめている。

第2章ではscCO2を用いたin situ重合法により、ポリエチレン(PE)と側鎖に容易に加水分解できるアセチル基を有するポリ酢酸ビニル(PVAc)から成るモレキュラーコンポジット(PE/PVAc)の調製と機械特性についてまとめている。scCO2にモノマーとラジカル重合開始剤を溶解させてPE基板に含浸・重合することで従来非相溶系であるPEにPVAcを分子分散させたナノメートルオーダーの相分離構造を形成させている。分子分散したPVAcはPEの非晶領域で生成し、PE鎖と複雑に絡み合うことでバルク物性に大きな影響を与え、PVAcの含有量によってそのバルク物性が大きく変化することを明らかにしている。また、重合時間、温度、圧力をコントロールすることで、モノマーと重合開始剤を溶解したscCO2のPE基板表面から内部に拡散する現象を制御でき、PE/PVAの組成を傾斜的に変化させることが可能であるとし、多様な性質を持つモレキュラーコンポジットができることを示している。

第3章では得られたPE/PVAc表面のアセチル基が容易に加水分解されることを見いだし、これにより表面に反応性に富む水酸基を高密度で生成できること示している。表面の加水分解反応前後でモレキュラーコンポジットのミクロ構造が崩壊せずそのバルク物性が変化しないことを明らかにし、優れたバルク物性を有し表面に反応性基を有する新しい基盤ポリマーマテリアルを実現している。

第4章では得られた基盤ポリマーマテリアルをバイオマテリアルとして応用するために、表面の水酸基を利用し、生体親和性に優れたPC表面の構築について報告している。水酸基から環状リン酸エステルを中間体としてPC基に誘導する一連の表面反応を検討しており、最終的には高密度でPC基の導入ができることを示している。またこの表面ではタンパク質の吸着が大きく低下することを明らかにし、バイオマテリアルとしての有効性について言及している。

第5章では基盤ポリマーマテリアルの水酸基に原子移動ラジカル重合(ATRP)の開始剤を導入させた後、2-メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン(MPC)のATRPによる精密グラフト重合について研究し、生体親和性に対するMPCポリマー鎖の効果について議論している。ATRPではMPCと開始剤の比によってMPCグラフトポリマー鎖長を制御することが可能であり、ポリマー鎖が長くなることで、効果的にタンパク質の吸着を阻止できることを示し、さらに生理活性分子の結合を可能とするモノマーユニットの導入が可能であることを示唆している。

第6章では超臨界状態にあるscCO2の極めて低い表面張力や低粘度、高拡散性という特徴を利用して従来法では修飾が困難である複雑形状での均質なモレキュラーコンポジットの創製を検討している。すなわち、内径300um、長さ5mという非常に細く長いPEチューブを基材として、in situ重合とそれに続く表面反応を検討している。顕微赤外分光法を適用して各反応段階の解析を行い、scCO2を用いたPVAcのモレキュラーコンポジット化がチューブの全ての場所で均一進行し、その後のチューブ内のような微小空間の表面加水分解を制御できることを明らかとした。さらに水酸基表面にトリエトキシシリル基を担持したMPCポリマーを接触させることで表面に共有結合できることを示した。以上のことから、scCO2を利用することで、基材となるPEの形状を全く変化させずにPE/PVAcの作成に成功し、新しいポリマーバイオマテリアルの創製法を確立している。

第7章は本研究の総括である。

本研究ではscCO2を用いたin situ重合による均質なモレキュラーコンポジットの創製と表面反応を巧妙に利用し、優れたバルク特性と表面での生体親和性を獲得する手法について系統的に研究し、これにより新しいポリマーバイオマテリアルを実現している。さらに成形加工後においても本方法が効果的に利用できることを示している。これらのことは、マテリアル創製の新しい方法を提供すると同時に、多様な性質が求められるバイオマテリアルの創製により医療デバイスの開発に大きな貢献をすると評価できる。

よって本論文は博士(工学)の学位請求論文として合格と認める。