Abstract

The carbon–carbon (C–C) bond forming reaction is one of the most fundamental transformations in synthetic organic chemistry. The direct transformation of C(sp3)–H bonds to C(sp3)–C bonds has especially attracted much interest in recent years from the viewpoint of streamlining the chemical synthesis. However, this extremely useful reaction has still remained challenging mainly due to the lack of general strategies for the selective transformation of C(sp3)–H bonds without affecting other functionalities. Here, the author reports four new methodologies for the intermolecular direct transformation of inert C(sp3)–H bonds to synthetically useful carbon units (Scheme 1). Namely, photochemically induced C–H carbamoylation, cyanation, alkynylation, and arylation have been achieved by utilizing the combination of benzophenone (Ph2C=O) with a variety of radical acceptors.

1. Photochemically induced C–H carbamoylation using isocyanate1

The intermolecular carbamoylation of ethereal C–H bond was successfully developed using the combination of Ph2C=O and pentafluorophenyl isocyanate (Scheme 2). The electron-rich ethereal C–H bond of 4 is selectively abstracted by photochemically activated Ph2C=O, furnishing the α-alkoxy radical 5. Then the carbon radical 5 attacks the central carbon of isocyanate to provide the amide 6. Overall, the ethereal C–H bond is converted to a carbamoyl group in a single step. As well as cyclic and acyclic ethers (6a and 6b), methine C–H bonds on oxy-functionalized carbocycles were also carbamoylated despite of the sterically-hindered around the reaction site (6c and 6d). It is noteworthy that a tetra-substituted carbon center can be newly constructed on carbocycles.

2. Photochemically induced C–H cyanation using tosyl cyanide(2,3)

A novel photochemical protocol for the direct transformation of unreactive C(sp3)–H bonds to C(sp3)–CN bonds was developed by employing tosyl cyanide (TsCN) as a source of cyano group (Scheme 3). The C–H cyanation proceeds at ambient temperature with a broad applicability of starting materials including ether (9a), alcohol (9b), carbamate (9c), alkylbenzene (9d), and even alkane (9e). Overall, the cyanation preferentially took place at the most electron-rich C–H bond due to the electron-deficient nature of oxyl radical, which is photochemically generated from Ph2C=O. On account of the operational simplicity and high predictability of the reaction site, the present protocol provides a powerful tool for a quick introduction of the cyano group, a highly valuable functionality in both organic synthesis and medicinal chemistry.

3. Photochemically induced C-H alkynylation using alkynyl sulfone4

Based on the analogy to TsCN, the photoinduced alkynylation of inert C(sp3)–H bonds was achieved by utilizing 1-tosyl-2-(trimethylsilyl)acetylene and Ph2C=O (Scheme 4). The present transformation enables the direct introduction of a synthetically useful acetylene unit into a wide variety of starting materials, such as protected diamine (10a) and diol (10b), lactam (10c), and alkane (10d). It is noteworthy that a tetrasubstituted carbon is newly installed in a highly efficient manner by the alkynylation of methine C–H bond.

4. Photoinduced coupling reaction of C(sp3)–H bonds and 4-cyanopyridine5

A photochemical coupling reaction of inert C(sp3)–H bonds and 4-cyanopyridine was developed in metal-free conditions (Scheme 5). A variety of benzylic C–H bonds was efficiently converted to a pyridine ring under the photoirradiation in the presence of Ph2C=O (12a–h). Furthermore, even the C–H bond of alkane was applicable to this transformation as well (12i). Regardless of the sterically congested nature, the methine C–H bond exhibited high reactivity toward the coupling reaction, affording a product equipped with a quaternary carbon (12a). The present protocol serves as a novel methodology for both the introduction of a pyridine ring into benzylic moiety and the preparation of 4-alkylpyridines.

In conclusion, a series of photochemical reactions for the direct transformation of unreactive C(sp3)–H bonds to C(sp3)–C bond have been developed by employing Ph2C=O as a common radical initiator. The introduced carbamoyl group, cyano group, alkynyl group, and pyridine ring can serve as versatile handles for further carbon elongations and functional group manipulations. Therefore, these newly developed protocols are highly valuable for achieving a streamlined synthesis of structurally complex molecules.

Scheme 1. Photochemically induced radical C(sp3)–H functionalization

Scheme 2. Photochemically induced carbamoylation of ethereal C–H bonds

Scheme 3. Photochemically induced cyanation of C(sp3)–H bonds

Scheme 6.4. Photochemically induced alkynylation of C(sp3)–H bonds

Scheme 5. Photoinduced coupling reaction of C(sp3)–H bonds with 4-cyanopyridine

星川環は、「光化学を利用したC(sp3)-H結合の直接的変換反応の開発」のタイトルで、研究を展開し、4種の新反応の開発に成功した。以下に、その詳細を述べる。

天然有機化合物や医薬品化合物を合成する上で、炭素一炭素結合(C-C結合)の形成反応は最も重要な化学変換の1つである。その中でも、様々な化合物に普遍的に存在する炭素一水素結合(C-H結合)をC-C結合に変換する手法は、化合物の炭素骨格を効率的に構築する上で極めて有用であり、近年大きく注目を集めている。しかし、現在までにC(sp2)-H結合を標的とするC-C結合形成反応は数多く報告されているものの、C(sp3)-H結合からC-C結合への直接変換は未だ限られている。そこで星川は、炭素骨格構築に向けた新たな方法論を確立すべく、C(sp3)-H結合に対する炭素ユニット直接導入反応の開発に着手した。

星川は、反応性の低いC(sp3)-H結合を活性化するために、カルボニル基の光化学を用いる計画を立てた(Scheme 1)。光励起されたカルボニル基は、極めて反応性の高いオキシルラジカルを与えることが知られている。この生じた電子不足なオキシルラジカルを利用することで、標的分子上の電子豊富なC(sp3)-H結合から選択的に水素原子を引き抜き、活性な炭素ラジカル2を得ることができる。続いて炭素ラジカル2の様々なラジカル受容体による捕捉を経て、標的分子に多様な炭素ユニットを導入する。導入する炭素ユニットとしては、更なる化学変換の起点としての有用性から、高い酸化度を有するものを選択し、カルバモイル基、シアノ基、アルキニル基、更にピリジン環の直接導入を達成した。

1.イソシアネートを用いたC(sp3)-H結合のカルバモイル化反応

星川が修士課程において開発したC(sp3)-H結合の分子内アシル化法では、酸素官能基に隣接するC(sp3)-H結合がオキシルラジカルに対して高い反応性を示した。そこで彼は、エーテル化合物を基質として、ベンゾフェノンと様々なラジカル捕捉剤の組み合わせを検討したところ、ペンタフルオロイソシアネートを用いたエーテル類の分子間カルバモイル化反応を見出した(Scheme 2)。

本反応では光励起されたベンゾフェノンが、エーテル4の酸素原子に隣接したC(sp3)-H結合から選択的に水素原子を引き抜く。生じた炭素ラジカル5はイソシアネートに付加し、カルバモイル化体6を与える。基質一般性を検討した結果、本反応は環状エーテル4a-cのみならず、鎖状エ一テル4dに対しても有効であった。2環性エーテル化合物4e-gを基質として用いた場合、縮環部分のメチンC-H結合がカルバモイル化された6e-gが立体選択的に得られた。また、メトキシ基で置換されたシクロヘキサン誘導体4hにおいても反応は同様に進行した。本カルバモイル化反応は立体的に混み合ったC(sp3)-H結合の変換によって、飽和炭素環上に四置換炭素を構築できることから、複雑な化合物の合成に応用可能である。

2.トシルシアニドを用いたC(sp3)-H結合のシアノ化反応

シアノ基は高い酸化度を有する一炭素ユニットであり、カルボキシル基の合成等価体として有用である。また、近年シアノ基を含む医薬品が数多く開発されている。そのため、C(sp3)-H結合をシアノ基に直接変換する手法の確立は、合成化学的に非常に重要である。そこで星川は、イソシアネートの構造を足掛かりにラジカル捕捉剤の探索を行った。その結果、ベンゾフェノンとトシルシアニドを組み合わせることで、C(sp3)-H結合の分子間シアノ化反応が進行することを見出した(Scheme 3)。

本反応もカルバモイル化反応と同様に、まず光励起されたベンゾフェノンによって、標的分子の電子豊富なC(sp3)-H結合から水素原子が引き抜かれる。その後に生じた炭素ラジカル8のトシルシアニドへの付加、続くトシルラジカルの脱離を経て、シアノ化体9が得られる。このような一連のラジカル反応を経て、1工程でC(sp3)-H結合がシアノ基に変換される。

C(sp3)-H結合の直接的シアノ化反応は、幅広い基質一般性を有する。環状エーテルのみならず、アルコールや保護されたアミン類においても、シアノ化反応はヘテロ原子のα位において選択的に進行した(9a-c)。また芳香環を有する化合物では、ベンジル位が優先的にシアノ化された(9d)。更に、官能基を全く持たない飽和炭化水素化合物のC(sp3)-H結合に対しても本反応は有効であった(9e)。以上のように、トシルシアニドを用いたC(sp3)-H結合のシアノ化反応は、広い基質適用性と高い化学選択性を併せ持つ、極めて強力な変換法である。

3.トシルアセチレンを用いたC(sp3)-H結合のアルキニル化反応5)

アルキンは高い酸化度を有する二炭素ユニットであり、多様な官能基へ変換可能である。このため、合成的に利用価値の高いアルキンをC(sp3)-H結合上に直接導入できれば、合成戦略の簡略化に大きく繋がる。そこで星川は、トシルシアニドとの構造的類似性に着目し、アルキニルスルホンを用いることで、C(sp3)-H結合の分子間アルキニル化反応の開発を達成した(Scheme 4)。

本反応は酸素原子や窒素原子を含むヘテロ環化合物のみならず(10a-c)、アダマンタノールのような飽和炭素環化合物に対しても有効であった(10d)。メチンC(sp3)-H結合が効率的にアルキニル化されるため、アルキンで置換された四置換炭素を容易に構築できる点が本反応の特徴である。導入されたアルキン部位は、カップリング反応や酸化的開裂反応を用いることで、円滑に他の官能基に変換可能であった。

4.ベンジル化合物と4-シアノピリジン間の光誘起型カップリング反応の開発

ピリジン環は様々な天然有機化合物や医薬品化合物に幅広く含まれる部分構造である。そのため、ピリジン環誘導体の新規合成法の開発は合成化学的に極めて重要性が高い。芳香環の導入を目指して新たにラジカル捕捉剤の探索を行った結果、4-シアノピリジンとベンゾフェノンを組み合わせることで、ベンジル位のC(sp3)-H結合に対してピリジン環を直接導入可能であることを見出した(Scheme 5)。

本反応はベンジル位のメチン、メチレン、メチルC(sp3)-H結合のいずれにおいても円滑に進行した(12a-c)。特にメチンC(sp3)-H結合をベンジル位に有する化合物では、四級炭素を含む生成物を高収率で得ることができた(12a)。また、炭素環やヘテロ環と縮環した2環性骨格を有する化合物においても、高収率で対応するピリジン誘導体を得ることができた(12d-i)。

以上のように星川は、光励起されたベンゾフェノンと様々なラジカル捕捉剤を組み合わせることで、C(sp3)-H結合に対してカルバモイル基、シアノ基、アルキニル基およびピリジン環を直接導入することに成功した。これらの官能基はいずれも高い酸化度を有しており、更なる化学変換の起点として合成的に極めて有用である。

この成果は、薬学研究に寄与するところ大であり、博士(薬学)の学位を授与するに値するものと認めた。