Resiniferatoxin (1-2), a daphnane diterpene isolated from the latex of spurge, Euphorbia resinifera, is an extremely potent activator of ion channel TRPV1 in the plasma membrane of sensory neurons. The fused tricyclic daphnane skeleton consisting of the densely functionalized five-, six-, and seven-membered rings (ABC-ring system) renders a great synthetic challenge. The present dissertation discloses the novel radical-mediated approach to the daphnane ABC-ring skeleton.

The first part of the synthesis deals with the concise approach to the highly functionalized C-ring component with the required stereochemistries and functionalities at the C9, 11, 13, and 14 positions (Scheme 1). The bicyclic scaffold 1-72 was accessed from mcresol in 3 steps. The inherent facial bias predisposed by such a scaffold induced the stereoselective reactions to afford 2-12 and 2-13. Deprotection of acetals of 2-13, followed by regioselective protections of triol 1-71 resulted in 2-21. The concavity on the molecule (2- 22) was again exploited to stereoselectively install a carbon unit at the C9 position to enable the orthoester formation, leading to 2-36.

Conceptualization to assemble the daphnane ABC-ring skeleton led to the two markedly different approaches. The former involved in the carbon extension at the C8 position albeit encountered difficulties (Scheme 2). Alcohol 3-1 was converted to epi-3-5a and the subsequent Keck allylation successfully installed the carbon chain at the C8 position with the desired stereochemistry. Isomerization of the terminal olefin of 3-3 provided 3-12. However, the cleavage of the C6-C7 olefin proved problematic and aldehyde 3-9 could not be attained. At this juncture, the approach to the AC-ring compound 3-4 was abandoned.

Revised synthetic strategy ultimately culminated in the completion of the daphnane skeleton. To access the bridgehead radical precursor, 2-26 was first converted to carboxylic acid 1-69 (Scheme 3). Through radical-mediated processes from 1-69 installed the selenide group at the bridgehead position of 4-28. After the removal of the TIPS protecting group, 1- 63a was revealed in 40% (5 steps) from 2-26. This sequence successfully constructed otherwise inaccessible bridgehead O,Se-acetal in a very efficient manner. 3 steps from 1-63a provided the crucial three-component radical precursor 1-66b.

The construction of the daphnane ABC-ring skeleton required only four steps from O,Se-acetal 1-66b (Scheme 4). Three-component radical coupling reaction of the C-ring component 1-66b, the A-ring component 1-67b, and the branched allyl stannane 1-68d proceeded to give rise to the AC-ring compound 4-48bb in a stereospecific manner. Conversion of 4-48bb into corresponding xanthate provided another radical reaction precursor 1-64bb. Heating 1-64bb under microwave irradiation successfully triggered the 7- endo cyclization to forge the crucial C7-C8 linkage in a diastereoselective manner to generate the ABC-ring compound 4-51bb. Removal of the TBDPS protecting group thus afforded 4- 52bb. Significantly, this radical cyclization secured the requisite C8 stereocenter. Overall, the two radical reactions established the three C-C- bonds, including the hindered tri- and tetrasubstituted C9-C10 bond, and the four stereocenters. The present approach has attested the power and versatility of the radical reactions to realize the sterically congested C-C bond formations of the highly oxygenated substrates with many potentially reactive functionalities.

resiniferatoxin (1-2)

Scheme 1 Synthesis of the functionalized C-ring

Scheme 2 The C8 carbon chain extension approach

Scheme 3 Synthesis of O,Se-acetal

Scheme 4 Radical-mediated construction of the daphnane ABC-ring skeleton

村井耕一は、「レジニフェラトキシンの全合成研究」のタイトルで、研究を展開した。レジニフェラトキシンの3環性炭素骨格を、二つのラジカル反応を活用して効率的に構築した。以下に、その詳細を述べる。

Euphorbia resiniferaから単離・構造決定されたレジニフェラトキシン(1-2)は、イオンチャネルTRPV1の強力なアゴニストとして鎮痛活性を有する。1-2は、5/7/6員環(ABC環)がそれぞれトランスに縮環し酸素官能基が密集したダフナン骨格上に、3つの四置換炭素を含む7つの連続した不斉中心と特異的なオルトエステル構造を持つ。これらの構造的複雑性から1-2の全合成は極めて困難であり、その成功例はWenderらの報告が唯一のものである。村井の研究では、天然に数多く存在し多様な活性を持つダフナンジテルペン類の網羅的・統一的な全合成を視野に入れ、1-2の効率的な合成経路確立を目的とした。

まず村井は、C環の立体選択的官能基化を行った(Scheme 1)。m-クレゾールを出発物質として、3工程でビシクロ骨格を有する1-72を得た。1-72の官能基化は基質のコンベックス面から立体選択的に進行し、11、13位に望みの立体化学を持つ2-12と2-13を単一のジアステレオマーで与えた。2-13のアセタールの除去と続くトリオール1-71の位置選択的保護により2-21を合成した。2-21を再びビシクロ骨格2-22へと導くことで、9位ケトンへの立体選択的炭素導入を可能とした。得られた付加体を酸性条件下に付すことでオルトエステル2-36を得た。

村井は、ダフナン骨格の構築に向け、2つの異なるアプローチを考案した。まず、8位からの炭素鎖伸長を検討した(Scheme 2)。アルコール3-1をepi-3-5aへと変換した。続くKeckアリル化は円滑に進行し、ラジカル種3-2を経て8位に望みの立体化学で炭素鎖が導入された3-3を与えた。3-3の末端オレフィンを異性化し、3-12とした。しかし、6-7位のオレフィンの開裂は困難であり、アルデヒド3-9を得ることは出来なかった。そのため、AC環化合物3-4への検討を断念した。

そこで村井は、新たな合成戦略のもとダフナン骨格の構築を行った。まず、3成分ラジカルカップリング反応基質となるO,Se-アセタール合成した(Scheme 3)。先の2-26をカルボン酸1-69へと変換した。次に1-69からラジカルを介した手法により、橋頭位にセレニド基を導入し4-28とした。TIPS基を除去し、1-63aを2-26から5工程40%で得た。本手法により、O,Se-アセタールが極めて効率的に得られることを見出した。更に、1-63aから3工程で3成分ラジカルカップリング反応に必要な重要中間体1-66bを合成した。

村井は、O,Se-アセタール1-66bからダフナンABC環骨格の構築を僅か4工程で達成した(Scheme 4)。C環1-66b、A環1-67b、アリルスズ1-68dを用いた3成分ラジカルカップリング反応は円滑に進行し、AC環化合物4-48bbを立体選択的に与えることを見出した。続いて、4-48bbを対応するキサンテート1-64bbへと変換した。1-64bbを、n-Bu3SnH存在下マイクロウェーブ照射によって加熱したところ、7-endoラジカル環化によって7-8位炭素-炭素結合形成が進行し、8位に望みの立体化学を構築した。これにより、2つのラジカル反応を駆使して3置換と4置換である9-10位を含む3つの炭素一炭素結合を構築と4っの立体化学を制御し、ABC環を有する4-1bbの合成に成功した。最後にTBDPS基の除去を行い、4-51bbを得た。

以上のように村井は、多くの反応点を持つ高度に酸素官能基化された基質を用いて、立体的に構築困難な炭素一炭素結合形成を、ラジカル反応によって可能にした。本合成戦略は、ダフナンジテルペン類の網羅的合成におけるラジカル反応の汎用性を示す極めて重要な結果である。

この成果は、薬学研究に寄与するところ大であり、博士(薬学)の学位を授与するに値するものと認めた。