In infection defense HLA class 1 presents a variety of peptide sequences to cytotoxic T lymphocyte (CTL). Here we focus on HLA-B*3501, which is a HLA type sensitive to HIV infection. Previous studies indicated that CTL activity duration is important for effective killing of infected cells. In this thesis, we showed that this is caused by the thermal stabilization of HLA-peptide complex. However, many crystal structures of HLA class 1 inform us that the HLA-peptide complexes are very similar in crystal structures, and the mechanism of stabilization was unclear. To know the structural factor of HLA stabilization would be useful for effective CTL activation in cell therapy. In this thesis we propose a model where most of the peptide are loosely bound in solution, and fluctuation cause the induced-fit of the peptide, tuning the HLA structure to the tightly folded form. Our results are the first to show the detail of the fluctuation profile of HLA-peptide complexes in vitro.

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申請者は免疫系のシグナル伝達において最初の役者となるヒト主要組織適合複合体(HLA)をターゲットとし、ペプチド抗原の提示における揺らぎの重要性について示した。HLAは、様々なペプチドと結合し、抗原提示することで免疫系を活性化する。提示するペプチドによって安定性が異なり、提示効率が異なる。NMRによる原子分解能での揺らぎの解析により、HLAの揺らぎと安定化の関連が示された。

蛋白質の安定化において揺らぎが機能しているという事は、新しく独創的な提案である。蛋白質の物理化学研究における新しい切り口を提示したとして、審査委員会からは新規性についての高い評価が得られた。

また、HLAの揺らぎが生物学的にはどのように寄与しうるのかについての議論が行われ、今後の展望が問われた。いくつかの異なるタイプのHLAについての揺らぎの測定、レセプターとの相互作用における揺らぎの測定を通じ、揺らぎがHLAのシグナル伝達機能に与える影響についての理解が更に深まる可能性について言及された。