外科侵襲時、肝ではC-reactive protein(CRP)や₁-acid glycoprotein(₁AGP)などの生体防御に不可欠な急性相蛋白の合成が亢進する。肝細胞での急性相蛋白合成を促進する主たるメディエータはinterl eukin-6(IL-6)であるとされ、侵襲時の急性相蛋白合成亢進の機序は、IL-6を中心に検討されてきた。

　一方、肝硬変併存患者では重篤な術後合併症の好発に、急性相蛋白合成障害D関与が指摘されている。しかし、肝硬変併存手術症例におけるIL-6産生と急性相蛋白合成との関連は明かにされていない。

　そこで本研究では肝硬変でのIL-6産生と急性相蛋白合成の関連を解明するため、臨床的・実験的検討を行なった。臨床検討では肝硬変併存手術症例を中心に術後の血中IL-6と急性相蛋白の推移をみ、これらと肝障害の程度との関係を検討した。さらに硬変肝の急性相蛋白合成障害をより詳細に検討するため、硬変肝ラットでのrecombinant human IL-6(rhIL-6)腹腔内投与後、および手術侵襲後の肝における₂-macroglobulin messenger RNA(₂M mRNA)の発現をノーザンプロット法で解析した。なお₂Mはラットの代表的な急性相蛋白である。

　肝硬変併存肝切除例の術後のCRP、₁AGP濃度は、肝硬変非併存手術例より有意に低かったが、肝切除範囲と術後のCRP、₁AGP濃度の間には関連がなく、かつ肝硬変非併存肝切除例と比較しても術後のCRP、₁AGP濃度が低値をとった。従って肝硬変併存肝切除術後のCRP、₁AGP濃度の有意な低値には、肝切除に伴う肝の容積の減少だけでなく、硬変肝での急性相蛋白合成障害が関与していると考えられる。

　一方、最近では侵襲時の肝での急性相蛋白合成のメディエータとしてIL-6が重視されている。今回の検討でも、IL-6濃度は術直後に最高値をとり、約1日遅れて急性相蛋白濃度が上昇した。また術直後のIL-6濃度と手術時間の間には正相関があり、IL-6濃度が手術侵襲の大きさを反映することが示唆された。そして肝硬変非併存手術例では、術直後のIL-6と術後1日目のCRPの間に正相関を認め、手術侵襲に対するIL-6産生増加が肝での急性相蛋白合成を亢進させるという、これまでの報告を支持する成績が得られた。

　しかし、肝硬変併存肝切除例では逆に、術直後のIL-6と術後1日目のCRPの間に負相関を認め、硬変肝では術後のIL-6濃度が増加しているものほど、急性相蛋白合成が障害されていた。さらに肝硬変併存肝切除例では、肝予備能の指標のひとつである術前ICG R15と術後1日目のIL-6濃度との間に正相関があり、肝硬変が高度であるほど術後のIL-6濃度が高かった。

　以上より肝硬変併存肝切除例では、肝硬変が高度であるほど術後血中IL-6濃度は高値をとるが、これにみあった肝での急性相蛋白の合成亢進がおきず、硬変肝では、IL-6に対する急性相蛋白合成反応が障害されていることが示唆された。

　今回の臨床検討では、硬変肝でのIL-6に対する急性相蛋白合成反応の障害が示唆されたため、硬変肝ラットを用いてIL-6と肝細胞での急性相蛋白合成の関係をより詳細に検討した。単位肝細胞あたりの蛋白合成能の比較には、蛋白の血中濃度測定よりもその蛋白の肝細胞中mRNAの測定の方が有用である。通常mRNA発現量は対応する蛋白の合成量に比例するので、mRNAの測定により、単位肝細胞あたりの蛋白合成能の比較が可能となる。そこで正常肝と硬変肝の急性相蛋白合成能を比較するため、肝での₂M mRNA発現量を測定した。

　まずIL-6腹腔内投与実験では、肝₂M mRNA発現の増加は正常肝では認められたが高度肝硬変では認められず、肝硬変ではIL-6に対する肝での急性相蛋白合成反応が障害されていること、また初期肝硬変ラットとの比較から、肝硬変の重症化に伴いIL-6に対する反応が悪化することが判明した。

　次に手術侵襲後の肝での₂M mRNA発現を検討した。単開腹では、侵襲が小さすぎて発現量が両群共ごく少なく、急性相蛋白合成能の比較には適さないため、摘出時間が短く、無菌操作が容易で、肝血流への影響も少ない左腎摘出術を施行した。術後の肝₂M mRNA発現量は、高度肝硬変では正常肝の約1/4にすぎず、肝硬変では手術侵襲に対する急性相蛋白合成反応が障害されていることが明かとなった。

　また腎摘後では、両群共IL-6腹腔内投与後よりはるかに強い₂M mRNAの発現が認められたことから、腎摘という手術侵襲が加わった際には、副腎皮質ホルモン等、急性相蛋白合成を促進するIL-6以外の因子もその産生・分泌が増加し、より強い発現が認められたと考えられた。

　高度肝硬変では、IL-6や手術侵襲に対する肝での急性相蛋白合成反応が障害されていることが、臨床的にも実験的にも明かとなった。さらに実験的には、術後の急性相蛋白合成にはIL-6のみならず、他の急性相蛋白合成促進因子の作用も重要であると考えられた。