当研究室では既にシクロヘキサノンや-テトラロンのような環状ケトンの高エナンチオ選択的アルキル化反応を報告している。本不斉反応は対称なシステムを有するアキラルなエノラートのエナンチオ面を区別するものであり、アルキル化剤の攻撃に対しキラルアミン・リチウムエノラート・LiBr錯体(4)が有効な不斉空間をつくり出し、高いエナンチオ選択性を与えたものと考えられる。一方、フレキシブルな六員環系(例えばこの場合、コンホマー(6)とコンホマー(7))における-面選択性に立体電子的効果が重要な役割を演ずることが知られている。そこで、この高立体選択的不斉アルキル化反応の立体化学経路には次のような疑問が生じてくる。

　(1)キラル二級アミン((R)-1)は6と7の両方のコンホマーにおいて親電子剤の攻撃方向を規制しているのか?

　(2)キラルアミンは一方のコンホマーのみのアルキル化を促進し、結果として6と7の平衡により片方のコンホマーのみが親電子剤と反応しているのか?

　(3)錯体(4)のアルキル化において親電子剤はアキシアル攻撃をしているのか?それともエクアトリアル攻撃をしているのか(Scheme 1)?

　筆者は本不斉アルキル化反応の立体化学経路を解明するために、立体的に嵩高いt-ブチル基がエクアトリアル位を占め、半いす配座で存在すると考えられる光学活性なリチウムエノラート9(R)及び9(S)のアルキル化反応の研究を設定した。

　トルエン中、DME 8当量を用いてキラルアミン((R)-1)またはアキラルアミン(2)、及びLiBrの存在下、8のアルキル化反応を検討した。2の存在下、d1-8のベンジル化では、臭化ベンジルが9(R)及び9(S)に対しアキシアル攻撃した10と12が、エクアトリアル攻撃した11と13に対し2:1の比で優先的に得られた(Table 1,run 1)。一方、(R)-1を用いた場合には、10と13の優先的な生成が認められた(run2)。これを光学活性な8で確認したところ、(R)-8からは10が優先的に得られ、(S)-8からは13が優先的に得られた(run 3,4)。

Table 1.

　これは(R)-1の影響下、R配置の9に対してはアルキル化剤のアキシアル攻撃が高い選択性で優先した(ax-attack:eq-attack＝24:1)のに対し、S配置の9に対してはエクアトリアル攻撃が優先した(ax-attack:eq-attack＝1:9)ことを意味する(Table 2)。すなわち、このジアステレオ面選択性の促進及び逆転は、(R)-1の影響が立体電子的効果を凌駕していることを示すものである。8のメチル化の結果もベンジル化と同様な立体化学的な傾向を示した。

Table 2.

　本研究結果より、シクロヘキサノンのエナンチオ選択的なアルキル化反応の立体化学経路については、キラルアミン((R)-1)が6及び7の両方のコンホマーに対し高度に親電子剤の攻撃方向を規制し、その結果、高いエナンチオ選択性が実現したものと考えられる。

　筆者は、不斉アルキル化反応における立体化学経路の研究において、キラルアミン((R)-1)が親電子剤のアキシアル及びエクアトリアルの攻撃方向を任意に制御できることを見い出しており、基質として光学活性な一置換シクロヘキサノンのシリルエノールエーテルを用いるならば、本ジアステレオ選択的不斉アルキル化反応により極めて光学純度の高い二置換シクロヘキサノンの立体選択的合成が期待できると考えた。そこで、本法を2,4-,2,5-,及び2,6-二置換シクロヘキサノンの光学活性体の合成へ展開した。