潰瘍修復の過程で様々な増殖因子が役割を持つことはよく認知されている。因子はそれぞれの修復過程で誘導され産生される。そして細胞の遊走、増殖、分化などの作用を通じて修復に貢献すると考えられる。hepatocyte growth factorは肝細胞の増殖促進因子として精製され、同定された。線維芽細胞やKupffer細胞の様な間葉系細胞で産生され上皮細胞に作用することが知られている。HGFの受容体であるc-METが胃粘膜に存在することは報告されているが、胃粘膜におけるHGFの役割に関して報告はない。

　本研究では内因性及び外因性HGFの胃粘膜上皮細胞に対する作用を家兎胃粘膜細胞を用いたin-vitroの系で検討するとともに人胃潰瘍における役割も示したい。

　胃粘膜の修復における増殖因子の役割は今迄に指摘されてきた。特に胃粘膜上皮細胞に関してはEGF,インスリン等が増殖を促進することにより修復に関与することが明らかにされてきた。ここでは肝細胞増殖因子が胃粘膜上皮細胞の増殖を促進するのか、またこれらの増殖因子と比べてどうなのかを調べた。外因性HGFは胃粘膜上皮細胞の増殖を促進するのみならず他の因子と比べて低濃度でかつ同程度以上に増殖促進することが示された。

　HGFは胃粘膜上皮細胞の増殖を強く促進することは示されたが、胃粘膜修復においては、特に修復初期において遊走が重要である。いままでHGFを含め、増殖因子の遊走促進作用について知見はなかった。そこで培養細胞を用いたin vitroの系でrestitutionを評価する方法を開発した。この系では増殖はほとんど関与せず遊走のみに依存していた。外因性HGFは有意にrestitutionを促進し、それはEGFや10%FBSと比較してもより著明であった。以上よりHGFの胃粘膜上皮細胞修復における潜在的可能性が示唆された。

　Binding assayにより、また受容体であるc-met mRNAの胃粘膜上皮における発現も確認し、これらHGFの作用が特異的受容体を介したものであることが確認された。

　HGFが胃において生理的意味を持つのであれば内因性にHGFが存在するはずである。またその作用様式はどのようなものか興味深い。一般にHGFは間葉系細胞で産生され上皮系細胞に作用する。また様式としてはパラクラインで作用すると考えられている。しかし同一の組織でこの関係は未だに証明されていない。そこで本研究では粘膜上皮の下に存在する胃粘膜線維芽細胞でHGFは産生され、上皮に作用するのではないかという仮説をたてた。胃粘膜より線維芽細胞を培養しその培養調整液を胃粘膜上皮に作用させた。調製液は胃粘膜上皮細胞の増殖を促進し、その作用は坑HGF抗体で抑制された。これらの線維芽細胞と胃粘膜上皮細胞は全く同じ家兎胃粘膜組織から得られた細胞であることを考慮すると、この事実は仮説を強く支持するものであった。本研究ではさらに人胃潰瘍におけるHGFの役割を検証する意味で潰瘍辺縁におけるHGFの発現を調べた。RT-PCR法でも、また免疫組織化学でも潰瘍辺縁ではHGFは高発現していることが確認された。

　以上、総合するとHGFは胃潰瘍辺縁において線維芽細胞で強く産生され、隣接する上皮細胞に作用して修復を促進することが示唆された。