副甲状腺ホルモン関連ペプチド(parathyroid hormone-related peptide:PTHrP)は悪性腫瘍に伴う高カルシウム血症の原因物質として単離・同定された生理活性ペプチドである。PTHrPのN末端領域のアミノ酸配列は副甲状腺ホルモン(parathyroid hormone:PTH)の生理活性の発現に重要なN末端部分に高い相同性を有しており、PTHrPとPTHの間には標的臓器およびその作用に共通する部分が多い。PTHrPは高カルシウム血症の原因物質として発見されたことからも分かるように、生体の骨・ミネラル代謝に対してPTHと同様に著しい作用を有する。しかし、PTHrPの発見後まもなく、PTHrPの組織分布に関して興味深い事実が明らかとなった。PTHrPは副甲状腺のみで発現しているPTHと異なり、内分泌腺、血管、膀胱平滑筋、子宮平滑筋、乳腺、表皮、中枢神経系などのミネラル代謝に関与しない様々な組織に広く分布することが分かった。その後、PTHrP受容体(PTHに対する受容体としても機能し、PTH/PTHrP受容体と呼ばれる)の遺伝子が同定されたのに伴い、PTH/PTHrP受容体もまたPTHrPの発現する種々の臓器に発現していることが見出された。これらの事実はPTHrPの血中濃度が非常に低い事実とも併せ、PTHrPはPTHとは異なり、産生された局所で作用する自己あるいは傍分泌(autocrineあるいはparacrine)因子であることを示している。

　PTHが心血管作用を有することは古くから知られていた。すなわち、PTHを血管内に投与すると速やかに血管拡張による血圧下降が生じ、心作用としては陽性変時・変力作用がみられる。これらのPTHの心・血管作用は摘出標本でも観察されることから、主としてPTHの心・血管に対する直接作用であることがわかっている。その後合成されたPTHrPを用い、これらのPTH作用がPTHrPによって再現できるか否かが検討されたところ、PTHrPはPTHとほぼ同程度の力価をもって血管拡張、心刺激作用を示すことが確認された。最近、PTHrPは血管平滑筋のみならず、血管内皮細胞においても産生されることが報告されている。血管内皮、平滑筋のいずれの細胞で産生されたPTHrPも平滑筋細胞に作用し、血管トーヌスの調節に関わるものと考えられる。

　血管におけるPTHrPの生理的意義を知るうえで、血管局所でのPTHrP産生の調節機構を明らかにすることは重要である。血管平滑筋からのPTHrPの分泌は構成的であり、PTHrP分泌量はPTHrP mRNA発現レベルに比例すると考えられる。すでに、血管平滑筋におけるPTHrP mRNAの発現が、アンジオテンシンIIやノルエピネフリン、エンドセリン、トロンビンなどの血管収縮物質で増強されることが報告されている。また子宮、膀胱平滑筋において、平滑筋の伸展がPTHrPの発現を誘導するという興味深い報告がなされている。血管平滑筋は生体内で絶え間なく血圧による伸展にさらされているため、後者の知見は特に興味深い。血管平滑筋におけるPTHrP発現が機械力によってどのような調節を受けるか、さらに機械力による調節の機構について検討した。

　1.血管平滑筋細胞に伸展刺激を負荷すると、4時間後にPTHrP mRNAレベルは軽度(20%)に増加した。また、0.3nMのアンジオテンシンII(AII)により顕著な増加(5倍)が引き起こされた。この時、伸展とAII刺激を同時に加えると、PTHrP mRNAレベルの相乗的な増加(13倍)が認められ、その作用は伸展強度依存的に増大した。

　2.伸展刺激は転写阻害薬アクチノマイシンD存在下でPTHrP mRNAの半減期には全く影響を与えず、主として転写を亢進させることによりPTHrP mRNAの増加を引き起こすことが示唆された。

　3.伸展活性化陽イオンチャンネルの阻害薬Gd³⁺、電位依存性Ca²⁺チャンネル阻害薬ニトレンジピンおよび細胞外Ca²⁺の除去は、伸展+AIIによるPTHrP mRNA発現誘導を抑制せず、伸展刺激の作用は細胞外Ca²⁺非依存性であった。

　4.伸展+AIIによるPTHrP mRNA発現誘導は、ホルボールジブチレート(PDBu)前処理によるプロテインキナーゼC(PKC)枯渇やPKC阻害薬スタウロスポリンによってほぼ完全に抑制された。また、伸展+PDBuは伸展+AIIと同様に強くPTHrP mRNA発現を誘導した。これらの結果は、伸展刺激は主としてAIIによってもたらされるPKCの活性化と相乗的に作用してPTHrP mRNA発現を誘導することを示している。

　5.血管平滑筋において、AIIはホスホリパーゼCを活性化し、細胞内Ca²⁺([Ca²⁺]_i)の増加とPKCの活性化を引き起こすことが知られている。これに対して、伸展刺激単独はイノシトールリン酸産生の促進、PKCのトランスロケーション、MARCKSリン酸化を引き起こさず、またAIIによるこれらの反応を増強することもなかった。これらの結果は、伸展刺激がAIIによるPKCの活性化以降に何らかの影響を与え、PTHrP mRNA発現を相乗的に増強することを示している。

　6.摘出ラット大動脈に伸展刺激を負荷するとPTHrP mRNAの増加が認められた。

　7.高血圧を呈している18週齢SHR大動脈のPTHrP mRNAレベルは同週齢のWKYラットに比較して、2.5倍に増加していた。SHR大動脈ではPTHrP含量も2.3倍に増加していた。一方、高血圧をまだ呈していない4週齢のSHR大動脈PTHrP mRNAレベルは同週齢のWKYラットと同程度であった。この時、血中のPTHrPレベルに変化は認められなかった。

　8.AII受容体拮抗薬、ヒドララジンのいずれかを投与して血圧を下降させた26週齢のSHRでは、無処置のSHRに比較して大動脈PTHrP mRNAレベルの低下が認められた。

　血管平滑筋においてPTHrPの発現が伸展刺激により誘導されることが明らかとなった。伸展刺激がどのような機構によって平滑筋細胞に感知され、どのような細胞内シグナルに変換されPKCと相乗作用する結果、PTHrP遺伝子発現を活性化するのかが興味深い今後の課題である。