体重200g〜250gのWistar雄性ラットに,右外頚静脈よりシリコンカテーテルを挿入した.腹腔内に,8mg/kgのlipopolysaccharide(以下LPS)(W.E.Coli055:B5BACTOR)を投与した群(LPS群)と生理的食塩水を投与した群(Control群)の2群に分け,直ちに中心静脈栄養を開始した.静脈栄養の組成は,セバシン酸が非蛋白熱量の10%となるように調整した.投与エネルギー量,および投与水分量は,それぞれ,175kcal/kg/day,250ml/kg/dayとした.静脈栄養開始24時間後にカテーテルより,[1,10-¹⁴C]セバシン酸Na50Ci/kgをbolusに投与し,以下の項目について測定し,2群間で比較検討した.

　Wistar系雄性ラット8頭に,18時間絶食(水は自由摂取)の後,頸静脈へカテーテルカニュレーションを行い,250g/kgのLPSをTPNカテーテルよりbolusに投与した群(LPS群)と生理的食塩水をカテーテルから投与した群(Control群)の2群に分け,セバシン酸が非蛋白熱量の10%となるように調整した組成の静脈栄養を行った(各群4頭)TPNは250ml/kg/dayで24時間投与し,静脈栄養を24時間投与した後,頸動脈へもカテーテルカニュレーションを行って,[1,10-¹⁴C]セバシン酸NaをTPNカテーテルより急速投与し,投与後5,15,30,60,120分時に頸動脈カテーテルから200l採血し,遠心分離により血漿を採取し,血漿50lに蒸留水を0.5mlと13mlのシンチレータ加え,液体シンチレーションアナライザーで¹⁴C放射能を測定し,血中の[1,10-¹⁴C]セバシン酸の血中薬物動態について検討した.

　体重約250gのWistar系ラット23頭を用い,12時間の絶食後エーテル麻酔下に,右外頚静脈よりシリコンカテーテルを挿入した.250g/kgのLPSをカテーテルより投与し,直ちに,250ml/kg/day(0.260kcal/kg/h;4.26kcal/N)の輸液を行った.輸液組成によってラットを2群に分けた.Standard群として,輸液組成が,ブドウ糖濃度6.25%,アミノ酸濃度3.75%としたもの用い,Seb群は,Standard群と同じ非蛋白熱量を有し,その50%をセバシン酸としたものとした.LPS投与後,12時間後,24時間後に大動脈より採血し,acetoacetate,3-ハイドロキシ酪酸(3-hydroxybutyrate:3OHB),遊離脂肪酸(FFA:free fatty acid)濃度を測定した.また,ケトン体分画から動脈血中ケトン体比(AKBR:acetoacetate/3-hydroxybutyrate)を算出した.

　体重約250gのWistar系雄性ラットに12時間の絶食後,エーテル麻酔下に,右外頚静脈よりシリコンカテーテルを挿入した.250g/kgのLPSをカテーテルより投与し,直ちに,250ml/kg/day,250kcal/kg/day,6.96gN/kg/dayの輸液を行った.輸液組成によってラットを3群に分けた.Standard群の輸液組成は,非蛋白エネルギーとしてグルコースのみを,Fat群は,非蛋白エネルギーの10%を脂肪乳剤として投与する形で調整し,Seb群は,セバシン酸が非蛋白熱量の10%となるように調整した.これらの3群について,24時間までの生存個数が5となるまで行い.それぞれの24時間生存率をKaplan-Meier法で計算した.

　[1,10-¹⁴C]セバシン酸投与後の血漿中¹⁴C濃度は,LPS投与群とControl群で同様に推移し,統計学的有意差を認めなかった.薬物動態パラメーターは2-コンパートメントモデルを用いて算出した.V₁,およびCLについては両群で同等の値を示したが,V₂はLPS投与群でControl群の約3倍となり有意に高値を示した(p<0.05).t_1/2()は両群ともに約5分と速く消失していったが,t_1/2()はControl群では約90分であるのに対し,LPS投与群においては約500分と有意に延長した(p<0.001).

　LPS投与後12時間の時点における総ケトン体濃度は,Seb群で183±40.7mol/l,Standard群で111.8±27.7mol/lであり,Seb群で有意に高値であった.FFA濃度は,両群間に差を認めなかった.AKBR値は,Seb群で0.41±0.08,Standard群で0.45±0.09であり,有意差を認めなかった.

　LPS投与後24時間の時点における,FFA濃度および総ケトン体濃度は,両群間に差を認めなかった.AKBR値は,Seb群で1.08±0.32,Standard群で0.70±0.20であり,Seb群で有意に高値であった(p<0.05).

　250g/kgの量のエンドトキシンをラットに投与し,3種類の静脈栄養を行いエンドトキシン投与後24時間時点での生存率を求めた.24時間生存率は,Standard群で63.6%(5/11),Fat群では,85.7%(5/7),Seb群では,100%(5/5)とSeb群,Fat群,Standard群の順に良好であり,Seb群とStandard群の間に有意差を認めた.

　実験1の結果より,セバシン酸はエンドトキシン血症時においても,非侵襲時と同様に迅速に代謝されて蓄積性が少ないこと,主な代謝部位は肝臓であることが示され,重症感染症時におけるエネルギー基質として有用である可能性が示唆された.

　実験2の結果より,セバシン酸の組織中への移行の程度の差は,LPS投与の影響を受けないと考えられた.t_1/2()の延長とあわせてV₂の変化は,侵襲による異化の亢進に伴う体蛋白の喪失とエネルギー需要亢進に有効に対応する目的で,消失の遅いタンパク質が多く生成しているためと考えられ,セバシン酸が有効な蛋白合成に寄与する可能性が示唆された.

　実験3の検討より,肝に取り込まれて代謝されたセバシン酸がTCAサイクルの回転の抑制を軽減させ,有効なエネルギー基質として用いられたと考えられた.

　AKBR値は肝臓のミトコンドリア内のTCA回路の回転状況を反映するとされる.また,生体とってTCA回路の長時間にわたる阻害は,生命活動を脅かすものである.セバシン酸は,実験3により肝臓のTCA回路の阻害を抑制する可能性があることが示された.そこで,エンドトキシン投与ラットにおいて,セバシン酸の投与が生存率改善することを期待して,実験4を行った.その結果,生存率の改善が認められた.