製剤化に際し、BN原末は購入が不可能なため、原料として市販注射液を用いて行った。市販注射液はBNの5%ブドウ糖液であるため、その処理を種々検討した結果、ブドウ糖が83℃でそれ自身のもつ結晶水にとけ、温度を下げると結晶化する性質を利用して加熱濃縮する方法で粉末化することを試みた。その結果、注射液を95℃で4時間加熱濃縮した後、トウモロコシデンプンを加え過剰の水分を吸収させ、混合しながら冷却することによって均一なBN散が調製できた。BN散濃度は0.128%以上では、濃縮液が飴状となり、濃度の変動係数が4〜5%と高くなり、逆に0.110%以下では水分が多く粉末化しにくいことが判った。95℃での加熱濃縮工程において、BN含量の低下は認められず安定であった。

　舌下における錠剤の速やかな崩壊を考慮し、デンプン添加量が最も少なくなるよう0.128%BN散を用い、結合剤にアラビアゴム末を選択し含有量を変えて製剤処方を検討した。5種類の処方に従い、顆粒圧縮法および直接打錠法により、BN舌下錠(0.1mg/含有)を試作した。その結果、直接打錠法により調製した処方5は、重量の変動が他と比較して2〜6倍大きかった。この原因として、電子顕微鏡下での観察の結果、BN散の表面が滑らかではなく、原料の流動性が悪いことが考えられた。顆粒圧縮法により調製した4種類のBN舌下錠の重量、直径、厚さおよび含量は各処方とも有意差は認められなかった。一方、硬度は結合剤の添加量が少くなるのに伴い減少し、0.5%では他と比較して有意に低いことが認められた。これらの結果から、処方3の製剤が重量および含量の均一性、崩壊性および溶出性の優れた舌下錠であると判定した。処方3の舌下錠をポリエチレン-セロファン包装品とした場合、4%程度の吸湿による重量増加が認められたが、保存期間中のBN含量の低下は認められなかった。また、18週間保存後の舌下錠の崩壊性および溶出性は、製造直後と比較して有意な変化は認められなかった。以上から、処方3によって調製した製剤は吸湿による重量の増加も少なく、長期に渡り安定な舌下錠であることが示された。

　口腔粘膜切除などにより舌下投与不可能な患者にBNを投与するために、坐剤の調製を試みた。基剤として油脂性基剤であるカカオ脂と3種類のホスコ、および水溶性基剤であるマクロゴールを選択し、7種類の処方によりBNを0.3mg/個含有する坐剤を溶融法で調製した。いずれの処方とも長さ、直径、重量、体積、密度および含量の特性値が均一であった。一方、水溶性基剤の処方5〜7におけるBNの溶出速度は、油脂性基剤の処方1〜4に比べて著しく速かった。以上のことから、マクロゴールの平均分子量が最も大きく、保存時の吸湿性が低いことが予想される処方5の坐剤が優れていると判定した。また、この坐剤は主薬の均等分散性が優れ、長期に渡り安定な製剤であり、臨床において十分使用可能であることが示された。その後、この坐剤は我々の処方に基づいた同一基剤の製剤が市販化され、レペタン坐剤として癌末期患者の疼痛緩和に繁用されている。

　健常人1名にBN舌下錠2錠を投与した後の血漿中BN濃度は、投与2時間目に1.5ng/mlの最高値に達し、その後徐々に低下し、9時間後の血漿中濃度は0.5ng/mlであった。一方、代謝物のNBNは投与後2および3時間に検出され、それらの濃度は各々0.7と0.5ng/mlであった。ペインメーターにより測定した鎮痛効果としての反応潜時延長時間は、血漿中BN濃度との間に良い対応関係が認められた。

　BN製剤を2週間以上服用し、ペインスコアーにより有用性が認められている患者において、舌下錠あるいは坐剤投与後2時間の血漿中BN濃度は0.2〜1.8ng/mlの範囲であった。一方、NBN濃度は0.2〜4.7ng/mlの範囲で大きく変動した。以上のことから、本研究において開発したBN製剤は、疼痛のコントロールに有用であることが示された。

　BNあるいはNBNをラットに静注後のBNおよびNBNの血漿中濃度はいずれも2相性を示して減少した。BN投与後2分に活性代謝物NBNが検出され、その後血漿中濃度は速やかに低下した。BNの分布容積はNBNの2倍であり、全身クリアランスはNBNの1/3であった。

　BN投与後の24時間までの胆汁中には、投与量の76%がBN抱合体として、19%がNBN抱合体として排泄された。一方、NBN投与では85%がNBN抱合体として排泄された。更に、腸肝循環の有無についての検討も行った。BN0.6mg/kgを単回静注したラットの胆汁を十二指腸に受けたラットの胆汁中には、24時間までにドナーラットの投与量の27%がBN抱合体として、62%がNBN抱合体として排泄され、腸肝循環する際にBNが初回通過効果を大きく受けてNBN抱合体に代謝されることが示唆された。一方、NBNでは72%がNBN抱合体として排泄され、BNとNBNはいずれもその大部分が腸肝循環することが明らかとなった。また、ラットにBNを連続投与すると腸肝循環によりNBNが血漿中に増加することが示された。このことは、前記のヒトにBNを繰り返し投与によりNBNの血漿中濃度がBNよりも高くなる要因として腸肝循環が寄与することを示唆している。

　BN(8g/kg)をラットに静注後の鎮痛効果は、投与後10分に最大反応が得られた。NBN投与の場合、その投与量が100g/kgとBNの約13倍にもかかわらず、鎮痛効果は1/5と小さく、最大反応はBNより遅く30分後に得られた。

　以上より、NBNの鎮痛効果はBNの1/50以下と著しく弱く、ヒトにBN投与後に検出されるNBNの血中濃度範囲では、NBNによる鎮痛効果の寄与は極めて小さいと考えられる。

　BNとNBNのいずれも静注後初期の鎮痛効果のプロフィールと血漿中濃度推移は相関しなかった。この投与時におけるBNの小脳以外の部位内濃度から、オピオイド受容体がほとんど存在しないと言われている小脳内濃度を差し引いて推定した特異的結合部位中BN濃度は投与後10分にピークがあり、薬理効果推移のピークと一致した。NBN投与の場合、脳内濃度のピークは投与後30分にあり、特異的結合部位中NBN濃度は著しく低かった。また、NBN(2および10g/head)脳室内投与により得られた固有鎮痛活性はBNの1/5と小さいことが示された。

　BNの鎮痛効果と血漿中、小脳、小脳以外あるいは受容体への特異的結合部位中濃度との関係は、血漿中、小脳、小脳以外の部位中濃度では反時計回りのヒステリシスが観察されるが、特異的結合部位中濃度ではほとんど見られず、良い相関が得られた。このことから、BNの場合効果コンパートメントとしては受容体への特異的結合部位が考えられることが明かとなった。

　ラットヘBNあるいはNBNを定速静脈内投与後の呼吸数および動脈血中炭酸ガス分圧の変化から、NBNはBNの約20倍呼吸抑制効果が強いことが示唆された。しかし、BNは鎮痛効果と副作用である呼吸抑制との間に大きな乖離があり、ヒトにおけるBNの連用時でのNBN濃度範囲ではその呼吸抑制効果が極めて弱く、ほとんど寄与していないことが示唆された。

　BN舌下錠は在宅治療に繁用されているモルヒネ製剤(MSコンチン錠)が市販された後も、年間約3万錠が東京大学病院で使用されており、その有用性が認められている。さらに我々が開発したBN製剤の調製法を他施設からの依頼により教授しており、院内製剤として他施設においても繁用されている。