英国では一般医(GP)が発行する処方箋は調剤薬局を通じて単一の支払い機関(Prescription Pricing Authority、PPA)に集中する。PEMではまず、特定の薬の処方されている処方箋がPPAによって選び出され、そのコピーがDSRUに送られる。DSRUは個々の患者に対し処方箋が発行されてから6ないし12ヶ月後に’green form’とよばれる質問用紙を処方箋を発行した医師に郵送し、性・年齢、薬の適応症、効果の有無に関する主観的評価に加え、イベントとその発生日の報告を求める。イベントとは「新しい診断、他の病院または専門家に紹介した場合その理由、合併症の予期せぬ悪化(改善)、副作用と疑われた事柄、その他患者カルテに記載するに足る患者の訴え」と定義される。表1-3(p13-15)には、本論文でとりあげた41の薬とモニタリング実施期間、発送された質問用紙の数、回答数、有効回答数が示されている。有効回答率は平均52%である。

　イベントはPEMの中で次第に形作られていった’event dictionary’(Appnedix8)の用語を使って記録される。データの解析ではDSRUで現在主流となっているT1とT2の比較を本論文でも行う。経験則として「T1が一ヶ月1000人あたり1以上でかつT1とT2の比が2.5以上であればそのイベントが副作用である可能性がある」との基準がとられてきたが、本論文では、T1とT2の統計学的な比較についても検討する。’Event dictionary’にはGPから報告されたイベントを記録する際に使われる’low-level term’とそれを更に組み合わせて新たに作る’high-level term’が含まれるが、本論文では1076の’low-level term’を検討する。副作用の情報としては、英国で広く使われている英国処方集(British National Formulary、BNF)を標準とした。最新のBNF No31(March1996)に記載されている副作用を’known ADRs’とし、このうち、それぞれのPEMの研究がほぼ終了する頃に発行されていたBNFに既に記載されていたものを’Previously known ADRs’(Category A)と定義し、それ以外のものを’Previously unknown ADRs’(Category B)と定義する。他に因果関係の確定していない’Questionable ADRs’(Categoty C)と英国の一般診療では発見が難しいと考えられる’Hard-to-detect ADRs’(Category D)を区別した。以上の4種類に分けた副作用に’event dictionary’の用語を対応させた。本論文では1990年またはそれ以後に発売された薬に関しては副作用情報が出尽くしていない可能性を考え、解析の対象からはずした。また、サンプルサイズが6000人未満の場合も解析の対象からはずし、24のPEMスタディに関してだけT1とT2の比較結果を検討した。

　初めにT1/T2の比と有意差検定の結果が比較され、有意差検定の方法としてはlikelihood ratio testを用いることとし、「T1/T2≧2.5」に対応する基準としてp<0.001を採用した。

　24のPEMスタディについて、それぞれ1076イベント、累計約26,000のイベントを検討した結果、389イベント(1.5%)がT1/T2≧2.5か、likelihood ratio testの有意差p<0.001の基準で「シグナル」として認識された。これら389のうち255(66%)は両方法によって得られたシグナルであり、残りの134(34%)はいずれか一方で得られた。389の「シグナル」のうち、Category A146、Category B46、Category C1を含む193(50%)は最新のBNFに副作用として記載されていた。BNFに記載されている副作用の頻度とT1とT2の比較の結果とを比べてみると、T1が一ヶ月1000人あたり4以上の既知のCategory AとCategory Bの副作用は全て「シグナル」として認識された。また、処方開始後6ヶ月の頻度が1.8%以上の既知のCategory AとCategory Bの副作用は全て「シグナル」として認識された。

　BNFに記載されていない196の「シグナル」をさらに検討した結果、57はBNF以外の文献等から副作用と判断されたが、少なくとも72(全シグナル389の19%)は薬の適応症に直接関係した交絡による’false positive’の「シグナル」と判断された。

　副作用として知られているイベントのうち「シグナル」として認識されなかったもの(’false negative’)についても検討した。当然のことながら稀なイベントのほとんどは「シグナル」としては認識されないが頻度の上昇とともに「シグナル」として認識される割合も上昇する。頻度が低いこと以外の’false negative’の結果をもたらすメカニズムとしては、「バックグラウンド」の非特異的なイベントの中に副作用が埋もれてしまっている場合、副作用が遅発性である場合などが上げられる。

　検討した24の薬について頻度の比較的高い既知の副作用が例外なく「シグナル」として認識されたことは「T1とT2の比較により主要な副作用を全て拾い上げ得る」ことを証明するものである。特に46(13%)はCategory B、即ち個々のPEMスタディ施行中には広く副作用と認識されていなかったと考えられるものであり、PEMで医師が副作用として認識していない未知の副作用を検出する事は可能と判断された。

　今後改良すべき点としては交絡に基づく’false positive’のシグナルの識別をより容易にするため合併症や適応症の重症度に関する情報をより系統的に収集すること、用量-反応関係を検討するため用量に関する情報をより活用または収集すること、T1とT2の比較に加え薬使用中のイベント発生率と使用中止後のイベント発生率の比較を併用すること、薬中止後消失したイベントを系統的に記録すること、遅発性の副作用の「シグナル」の方法を確立すること、PEMで得られた「シグナル」を他のデータベースにより検証すること、同時期のコントロール群をとること等があげられる。

　我が国において可能と考えられる英国PEM類似システムで患者を薬処方後に特定する手段としては、レセプトを利用する方法と保険薬局を通じて院外処方箋を利用する方法が考えられる。また、英国の一般診療と異なり臨床検査がより頻繁に行われる我が国では検査値のデータが全イベントデータに占める割合がより大きくなると考えられる。これらの問題に加え、我が国では多剤投与が多く、薬物相互作用がより大きな問題となっていること、患者が不特定の医療機関を自由に受診し得るため患者の追跡調査が困難である点などをどのように克服するかなどを含めて、関連する問題について現在東海大学黒川清医学部長を班長とする「厚生科学研究我が国における英国PEM類似のイベントモニタリングを実施するための条件に関する研究」班が研究を進めており、研究結果の詳細は平成10年3月頃に明らかになる見通しである。