健常人にG40、80および120mgの静脈内投与後のGの血漿中濃度推移を、2-コンパートメントモデルに基づいて解析した結果、中枢コンパートメント中の分布容積(Vc)の値は、ヒトでの血漿容量とほぼ一致した。また、使用した投与量範囲内においてGの血漿中濃度一時間曲線下の面積(AUC)は投与量に比例して増大した。G静脈内投与後の血漿中と尿中には、代謝物であるGAは検出されなかった。Gの尿中排泄率(0-24h)は2%以下であった。また、Gは血球中にほとんど移行しないことが示された。

　G100mgの経口投与後の血漿中には未変化体のGは検出されず、代謝物GAのみが検出された(0.2g/ml以下)。Gは経口投与後、胃液中でGAに加水分解されるために、体循環血に検出されないと考えられてきた。そこで、健常人から採取した胃液を用いて、Gの安定性試験を行った結果、Gは胃液中で5時間まで安定であることがわかった。

　慢性肝炎患者8名、急性肝炎患者4名および肝硬変患者6名を対象に、G120mgの静脈内投与を行った。Gの血漿中濃度は患者間で大きく変動した。Gの消失半減期(t_1/2)は、急性肝炎患者(平均4.1h)、慢性肝炎患者(6.0h)および肝硬変患者(15.3h)の順に遅延し、健常人での値と比較して、各々2、3および7.5倍に延長した。全身クリアランス(CLtot)は、各々70,40および20%に減少した。以上のことから、Gの体内動態は患者の病態により著しく異なることが示唆された。なお、各患者のG投与後の血漿中GA濃度は、1g/ml以下であった。

　急性肝炎患者1名に入院直後からG120mg1日1回の繰り返し投与を行った。入院時の血清中ASTとALTレベルは各々835と1955IU/Lであったが、投与63日目には各々45と68IU/Lと、ほぼ正常範囲内の値にまで低下した。22日目のGのt_1/2とCLtotは各々7.6時間と2.8ml/h・kgであったが、63日目での各々の値は3.4時間と11.6ml/h・kgとなり、健常人での値とほぼ一致した。以上のことから、同一患者においても肝機能の程度により、Gの体内動態が大きく異なることが示された。

　慢性、急性肝炎患者と肝硬変患者19名におけるGのCLtotと血清中ASTとALTレベルとの間に負の相関関係が認められ(r＝-0.670、r＝-0.504)、各患者群ごとに比較した場合、さらに良好な負の相関関係が得られた。

　慢性肝炎患者にGを2週間にわたり連日投与を行った。80mg投与群の血漿中ASTとALTレベルの改善率は、各々62.2%と64.5%、120mg投与群では各々63.1%と68.7%であり、いずれの投与においても、同程度の肝機能改善が認められた。さらに、肝機能の値とGのCLtotの関係を用いて算出した平均血漿中G濃度が、5g/ml以上で30%以上の肝機能の改善効果を示すことが示唆された。

　ラットにG(2、10および50mg/kg)静脈内投与後の血漿中G濃度は、いずれにおいても2相性を示し減衰した。投与後24時間の尿中排泄率は、未変化体が投与量の各々3%以下,GAが各々0.04%以下であった。Gのt_1/2、CLtotおよびVdssは、投与量間で差は認められなかった。

　G2および10mg/kgの経口投与の場合、投与後1時間の血漿中にのみGが各々0.2と0.4g/ml検出された。50mg/kg投与では、血漿中にGが明らかに検出され、そのAUCは7.3±1.8g・h/mlであった。静脈内投与後のGのAUCの比較から求めたバイオアベイラビリティ(BA)は約1%であった。代謝物のGAは投与後1時間でのみ0.4g/mlの濃度が検出された。

　ラットの胃液中でのGの安定性を検討した結果、Gは少なくとも3時間まで安定であることが示された。

　Gの腸管からの吸収動態をIn situ loop法により検討した。結紮した回腸部にG(10および50mg/kg)を投与し、100分間にわたり摂取した腸間膜静脈血中には、未変化体のGが投与量の各々平均1.2%および1.9%が回収され、GAが各々0.2%および0.4%が回収された。腸管ホモジネート中から、Gのみが投与量の4.8%回収され、腸管ループ内からGとGAが各々83.8%と0.5%回収された。以上のことから、Gは腸管から極めて吸収されにくいことが示された。したがって、G経口投与後の低いBAの原因は、Gが腸管からほとんど吸収されないためであることがわかった。

　四塩化炭素を用いて肝障害ラットを作成し、G5mg/kgの静脈内投与を行った。肝障害群における血漿中濃度は、コントロール群に比べて、明らかに高く推移した。肝障害群のGのt_1/2は、コントロール群の3.4倍に延長した。GのCLtotと血漿中ASTとAITレベルとの関係は負の相関関係を示した(各々r＝-0.838とr＝-0.873)。以上のことから、ラットにおいても、肝炎患者と同様にGの体内動態パラメータと血漿中ASTとAITレベルとの間に密接な関係が示唆された。

　次に、Gの体内動態と効果の関係を明らかにするために、Gを繰り返し投与して血漿中G濃度を維持する方法として、静注以外の経路として腹腔内投与を検討した。

　G(2、10および50mg/kg)の腹腔内投与後、各投与量ともに投与30分で最高血漿中濃度に到達し、その値は各々4.7,33.0および238.9g/mlであった。AUCと投与量との間に比例関係が認められ、BAは約80%と高かった。このことから、腹腔内投与は、静脈内投与に匹敵する投与経路であり、繰り返し投与法として有用であることが示された。

　肝障害ラットに四塩化炭素-オリブ油の混液を8週間(週2回投与)にわたり投与しながら、6週目より2週間にわたって1日おきにG5、10、25および50mg/kgの腹腔内投与を行った。5mg/kg投与群は肝機能の改善が認められず、10、25および50mg/kg投与群では、コントロール群と比較して30%以上の肝機能改善が認められた。G10、25および50mg/kg投与群の平均血漿中G濃度は、5g/ml以上を示した。この濃度は、慢性肝炎患者で示唆された濃度とほぼ同じ値であった。G最終投与後の肝臓中のGのみかけのKp値は1.7であった。代謝物のGAは肝臓中には検出されなかった。以上のことから、臨床においてGの平均血漿中濃度を5g/ml以上に維持することにより、十分な効果が得られることが示唆された。以上のことから、以下のことが示された。