本研究では放射性医薬品の体内動態モデルとして、薬物動態学で用いられている生理学的薬物速度論モデル(Physiologically Based Pharmacokinetic Model:以下文中PBPKモデル)を用いることとした。これにより、現行の体内動態モデルであるコンパートメントモデルに比べ、人体の生理に基づいているので、個人差の原因となる人体生理の差異を考慮することが可能になる。

　まず、本研究の対象である^99mTc-MDPの体内動態を模擬するPBPKモデルとして、^99mTc-MDPの線源臓器である腎臓・膀胱・骨と、動脈血及び静脈血の間を、血流を介して^99mTc-MDPが移動すると捉えるモデルを作成した。作成したモデルをFig.1に示す。

Fig.1PBPKモデルによる^99mTc-MDPの動態

　このモデルに用いられる臓器体積・血流速度等の生理学的パラメータは、文献から標準の値を選択した。膜透過率の値は、変動幅の中間値を採った(Table.1)。

Table.1^99mTc-MDPに対するPBPKモデルの計算パラメータ

　各部位を移動する放射性医薬品の流れを、臓器体積・血流速度等の生理学的パラメータを用い、一連の微分方程式として表し、これを計算機により数値的に解くことで^99mTc-MDPの各部位における時間変化を算出した。更に検証のために、実際の患者の尿中排泄量を測定し、モデルによる計算値と比較・検討した。また、PBPKモデル内の生理学的変数が体内動態に与える影響として、尿中排泄量が変数の値によりどのように変動するか、腎機能の指標であるGFRを変化させたときの状況をPBPKモデルで調べた。

　本研究では、臓器吸収線量を算出するための換算係数を求める際の線量評価用ファントムとして、^99mTcの全身骨シンチレーションの画像を基にした個人画像ファントムを用いた。個人毎に得られたファントムであるという利点を活用し、体型の違いが全身吸収線量に与える影響の程度を検討した。

　核医学検査で実際に得られた画像情報から、まず外形と骨格を、二次曲面を中心とした幾何形状の組み合わせで表現することとし、臓器としては、^99mTc-MDPで線源臓器となる腎臓と膀胱、及び、これらの臓器と密度の異なる肺の4つの臓器を線量評価のための臓器とすることとした。患者の骨シンチレーション画像データを計算機で処理し、骨格のサイズを読み取り、その数値を基にファントムの大きさを決定した。腎臓と肺の臓器質量は、患者の身長と体重に日本人の体型や臓器質量データを参考に算出した。臓器の適正な配置が行なわれるようにファントム内の空間に配分した。骨シンチの画像から作成した患者個人ファントムを用いて、線源臓器から他の臓器に与える吸収線量を、EGS4モンテカルロシミュレーションコードを用いて計算した。

　Fig.2に、本研究で作成したPBPKモデルを用いた場合の^99mTc-MDPの動態を、ICRPモデルを用いた場合のそれと、患者の実測値との比較として示す。実測値の誤差棒は患者4名の標準偏差を表わす。時間変化を示す曲線は、PBPKモデルとICRPモデルで同様の傾向を示した。腎臓はPBPKモデルの方がICRPモデルより大きな数値を示し、その分、尿への排泄がICRPモデルより遅くなっている。しかし、2つの時刻で実際の患者の尿中排泄量を測定した値と比較すると、両モデルとも患者の実測値の幅に入っている。患者の実測値自体の変動が大きく、コンパートメントモデルでは個人差を説明できないのに対し、PBPKモデルは原理的にそれを説明することが可能であり、この尿中排泄量の場合、腎機能の変数がその役割を果たしていると推定される。文献データ等の変数の値で、この程度の動態を模擬することができるので、個人の詳しい情報により変数値を得ることができれば、より精密なモデルの構築が可能であることが示唆される。

Fig.2腎臓内^99mTc-MDPと累積尿中排泄量(壊変補正)

　Fig.3にGFRを変化させた時の^99mTc-MDPの尿中排泄量の計算結果を示す。GFRが+50%と-50%の機能差がある場合、排泄量に約2倍の差がでる結果となった。この結果から、尿排泄機能の指標の一つであるGFRの、排泄量への寄与を推定でき、逆に腎機能があらかじめ推定される場合は最初に組み込むことで個体差が考慮される。また、^99mTc-MDPの腎臓-膀胱モデルだけでなく、他の放射性核種についても、動態に関与する臓器の機能を表す変数のモデル化で同様のことが可能になると推測される。

Fig.3^99mTc-MDPの累積尿中排泄量(壊変補正)

　吸収線量が体型により、どのように変化するかを見るため、体格の異なる成人・年齢の異なる子供・幼児の骨シンチレーション画像からそれぞれファントムを作成し、モンテカルロ計算により吸収線量を求めた。画像から骨の位置・幅を表わす座標を読み取り、文献による年齢に応じた体重に占める骨の割合、肺の大きさの関数から平均密度を算出し、深さ方向の厚みの数値を算出した。文献の値から骨の各構成部位へ骨体積を割り振り、腎臓及び膀胱の大きさは体重・身長の関数から決定し、読みとった座標を用いて配置した。この一連のアルゴリズムで人体形状を定義した。骨の割合・配分、肺及び腎臓の大きさは、年齢も変数の一つとして算出に用いるので、各年齢のファントム作成が可能である。作成したファントムをFig.4に示す。

Fig.4ファントム正面図

　体重と身長を変数とし、尿・腎臓を線源としたときの全身・軟組織・骨・肺に対する吸収線量を、吸収割合(Absorbed Fraction:AF;線源臓器から放出される放射線のエネルギーのうち、標的臓器が吸収する割合)0で比較した。膀胱(尿)と腎臓を線源、肺を標的としたときの、身長に対するAFの変化をFig.6に示す。比較のため、MIRDのAF(尿-肺、両腎臓-肺)も加えてある。膀胱から肺へのAFは、腎臓が線源の場合と比較すると、値が非常に小さく、身長が増すほどAFが減少する。これは、膀胱の位置が肺と離れているいうことと、体型が大きくなるほどその距離が開くことが理由として考えられる。一方、腎臓から肺へのAFは、身長が大きくなるにつれ増加した後、減少する。また、左腎が右腎よりやや小さな値になっている。これは、腎臓は肺の近くに位置するため、相互の配置と大きさの影響を大きく受けるからと捉えることができる。また、腎臓の大きさ及び位置と、心臓を配置することによる肺の形状の左右非対称性が影響していると考えられる。現行の線量評価法との比較として、MIRDファントムと同じ体格の患者として比べた場合、画像ファントムによるAFはMIRDよりも大きな値になった。これは計算コード及びファントム形状の差に起因すると思われる。

Fig.6膀胱腎臓による肺のAbsorbed Fractionと身長の関係

　個体差を考慮する内部被ばく線量評価として個人のファントムを作成することにより、体型が吸収線量に影響を与える程度を定量的に評価することが可能となる。平均的な体型に比べ、体格の異なる患者ほど、現行計算法による線量評価値と違いが生じるので、その意味は大きい。個人ごとのより正確な線量評価が要求される場合には、核医学では本研究の個人の画像ファントムの作成によって、また、画像が得られない場合は身長等の変数により、概算可能であることが、本研究の結果から示された。