血管新生は固形腫瘍の発育に必須であるが、誘導因子のうちvascular endothelial growth factor(VEGF)は血管内皮細胞の増殖を選択的に促進する因子で、グリオブラストーマ、腎癌、乳癌などで過剰発現が認められ、固形腫瘍の血管新生の分野で最も注目されている因子である。膀胱癌の75-80%は粘膜下層にとどまる表在癌で、内視鏡切除後に50-80%に再発をし、この再発の予防が臨床上の最大の問題である。膀胱癌の血管新生はbasic fibroblast growth factor(bFGF)を中心に研究されてきたが、最近VEGFが表在癌の再発に関連があるとされている。血管新生の抑制は癌の新しい治療法として注目され、特にTNP-470は血管内皮細胞に選択的に作用し血管新生抑制を介して抗腫瘍効果を発揮するとされる最も注目される血管新生阻害剤である。以上より本研究は表在性膀胱癌の再発に焦点をあて、ヒト膀胱癌におけるVEGFの発現とラット膀胱癌におけるTNP-470の再発抑制効果を検討した。

　ヒト膀胱癌の血管密度には表在癌と浸潤癌で差はなかった。膀胱癌では腫瘍内血管密度と癌の進行度・転移の有無に関する一定見解はない。抗VEGF抗体による免疫染色の結果は間質の血管に近い腫瘍細胞ほどVEGFの発現が強いためと考えた。PT-PCRの結果からVEGFは正常膀胱上皮及び血管では産生されず腫瘍細胞で産生されると考えた。O’Brienらは、VEGFmRNAの発現は正常膀胱に比べ表在癌では10倍、浸潤癌では2.5倍と強く発現し、VEGFが特に表在癌の発育と膀胱内再発に重要であるとしている。

　この様に膀胱癌の発育にVEGFが関与することから血管新生阻害が腫瘍の発育、転移の抑制に繋がると予想される。特に表在癌に対しては、TUR後の再発が血管新生の抑制により間接的に抑制され、化学療法剤やBCGとは異なる機序で抗腫瘍効果を発揮すると期待できる。

　TNP-470の抗腫瘍効果は動物モデルで報告されているが、本研究の特徴は、他の報告と異なり移植した異種腫瘍ではなく同種の新たに発生する腫瘍であること、TNP-470を全身投与ではなく局所(膀胱内)に投与したこと、このため投与量が極めて少量であること、最後に膀胱腫瘍の再発予防を意図した投与であることである。

　TNP-470の作用機序としては、種々の細胞のうち血管内皮細胞に最も選択的に作用し、血管新生の各ステップのうち遊走、増殖、管腔形成を抑制するといわれているが、全容は解明されていない。in vitroの結果からTNP-470は血管内皮細胞に選択的に作用しその遊走、増殖を抑制することで、腫瘍の発育、増殖を抑制すると期待された。長期実験の結果からは、TNP-470が腫瘍の形成されない早期の段階で投与された場合にのみ抗腫瘍効果を発揮すると解釈できたが、VEGFの免疫染色を含め、組織学的所見に差を認めなかったためTNP-470とVEGFの関連性を解明するには至らなかった。

　TNP-470を早期にHTB内に注入することでラット表在性膀胱癌の発生を抑えたことはヒト表在性膀胱腫瘍の最大の問題である膀胱内の再発予防の治療にも臨床応用できるものである。

　以上、VEGFのヒト膀胱癌での発現と、血管新生阻害剤TNP-470のラット表在性膀胱癌の発育抑制を示した。TNP-470のヒト表在性膀胱癌の再発予防への臨床応用が期待された。