腎機能を失って慢性腎不全に陥り、人工透析や腎移植に頼らざるをえない患者は未だに少なくない。慢性腎不全の対策には、その主因である糸球体腎炎の治療或は進行の阻止が重要であるが、糸球体腎炎、特に半月体形成を伴い急速に進行する糸球体腎炎の機序については依然として不明である。半月体とは糸球体ボーマン腔に細胞や細胞外基質が集積することによりできた三日月のような構造であり、糸球体毛細血管壁の障害とそれに続くボーマン腔へのフィブリンなどの血漿成分や血球の流出による炎症反応の進行、さらに続くボーマン嚢の破壊の結果だと考えられる。半月体の形成は糸球体の濾過機能を妨害することが容易に想像され、臨床上半月体形成が見られる糸球体腎炎は進行が速く、予後が悪いのが特徴で、その多くは腎不全に陥る。

　近年、糸球体腎炎における単球/マクロファージ及びTリンパ球の役割が注目され、その発症・進行への関与が推測されている。すなわち、腎炎患者においてしばしば糸球体や腎間質への単球/マクロファージやリンパ球の浸潤が観察され、いくつかの腎炎動物モデルにおいて単球/マクロファージの除去により腎炎の発症が抑制されると報告されている。これらのことから、これらの白血球又はその関連因子は腎疾患治療のターゲットになりうると考えられる。

　ここ10年、白血球浸潤に関連する化学遊走因子としてケモカインが次々と同定され、注目を集めている。ケモカインとは分子量1万前後の塩基性蛋白質で、その分子構造上で一つ目と二つ目のシステイン残基が隣接しているか否かによってCXC,OC,Cの3群に大別される。その内、IL-8を代表とするCXCケモカインは主に好中球に作用し、MCP-1などOCケモカインは主に単球/マクロファージ、リンパ球に作用することが知られいる。最近報告されたCケモカイン群の唯一のメンバーである1ymphotactinはCD8陽性Tリンパ球などにより産生され、CD8陽性Tリンパ球及びNK細胞をターゲットとするとされている。これらのケモカインが腎疾患を含め病態とどう関連するのかは殆ど分っていない。また、ケモカインの生体内作用の複雑さが次第に浮き上がり、混乱を生じているのが現状である。例えば、最もよく研究されているMCP-1について、その中和抗体の投与により腎炎動物モデルにおける組織内単球/マクロファージの浸潤および尿蛋白が部分的に抑制できるという報告もあれば、MCP-1またはその受容体の遺伝子を欠損させたマウスでは単球/マクロファージの組織浸潤は変わらないという報告もある。従って、類似性の高い数多く存在いているケモカインの役割が未解決の問題として残されている。

　私はケモカインを臨床診断及び治療の標的とするには、まず疾患時における各ケモカインの発現パターンを明らかにし、病態との比較によって、その標的を絞ることが重要だと考えた。本研究ではその発現パターンを解析することにより病態との関連を解明し、半月体形成など病変の進行に関して重要な役割を担うケモカインの同定を目指した。

　以上の結果から、腎疾患におけるケモカイン発現パターンの多様性を明らかにしたと同時に、IgA腎症患者においてlymphotactinが半月体形成と強く相関することを初めて示唆した。すなわち、半月体形成を伴い急速に進行する糸球体腎炎の機序の解明に新しい知見を加え、その進行阻止につながる重要な関連因子の一つを見出した。一方我々の共同研究者の堀田らはIgA腎症患者では尿中CD8陽性Tリンパ球、NK細胞の割合が高く、尿中NK細胞数が半月体の有無と相関があることを報告している。これらのことから、何らかの原因で腎固有細胞などがlymphotactinを産生、放出して、CD8陽性Tリンパ球及びNK細胞を病巣へ動員し、またCD8陽性Tリンパ球自身が作った1ymphotactinもこの連鎖反応をさらに加速することが半月体形成の重要な一環だと考えられる。強い細胞毒性を持つCD8陽性Tリンパ球、NK細胞がいったん活性化されると、直接或は単球/マクロファージとの連携で毛細血管壁またはボーマン嚢などの破壊を招き、半月体の形成と進行に大きな影響を与える可能性かあると考えられる。

　lymphotactinが半月体形成と強い相関を示したことから、IgA腎症など腎疾患の診断のマーカーまたは治療の標的になる有力な候補者であると考えられる。今後、尿中1ymphotactinの測定系を作成するなど、臨床応用に向けてこの研究を続けたいと考えている。

　1999年2月26日