Abstract

Ryanodine (1, Scheme 1) was first isolated from stem and root material of Ryaniaspeciosa Vahl by Folkers and colleagues at Merck in 1948.1 Compound 1 is a potentmodulator of intracellular calcium channels, designated as ryanodine receptors. 2 Thecomplex molecular architecture of 1 including the fused five rings and the contiguous elevenstereogenic centers poses a unique synthetic challenge.3 Herein efforts towards the totalsynthesis of 1 are described.

Our research group has already synthesized the C2-symmetric intermediate (8,Scheme 1) by applying pairwise symmetrical functionalizations.4 However, the previousstudies in our group revealed that formation of the C10-C11 bond by nucleophilic addition tothe C11-ketone of 8 was practically impossible, due to the extreme steric congestion aroundthe C11-ketone. Therefore, a novel strategy towards construction of C11-tetrasubstitutedcarbon center was necessitated. Accordingly, the author planned a new radical basedstrategy towards a total synthesis of 1 (Scheme 1). Targeted 1 would be converted fromryanodol 2, which was to be synthesized through construction of the C-ring by ring-closingmetathesis of acyclic enone 3. Compound 3 in turn would be prepared by stepwise regioandstereoselective introduction of three different C3-units to the C2-, C6-, and C10-carbonylgroups of 4. Compound 4 would be generated from acetal 5, which contains the fusedABDE-ring system. To construct the C11-tetrasubstituted carbon center, the author plannedthe .-alkoxybridgehead radical mediated reaction.5 Specifically, thiocarbonate 7 wouldproduce a highly reactive .-alkoxybridgehead radical, which would react with allylstannaneto construct the tetrasubstituted carbon center.The precursor 7 could be synthesized from8 through oxidative desymmetrization of the C14-C15 double bond and subsequent doubleacetalization at the C11- and C15-ketones.

1. Construction of the ABDE-Ring System of Ryanodine

The intermediate 5, containing tetracyclic fused ABDE-ring system, was synthesizedfrom C2-symmetric 8 (Scheme 2). C2-symmetric diacetate 9 was prepared from 8 over 3steps. The next reaction effectively desymmetrized C2-symmetric 9. Namely,dihydroxylation of the C14-C15 double bond gave desymmetrized acetal 10. The followingfour steps smoothly converted 10 into triketone 11. Then, treatment of 11 with benzylalcohol in the presence of acidic SiO2 at 80 °C produced tetracyclic hemiacetal 12, whichpossesses the enzyl acetal at C15 position. The regioselective generation of 12 involvedthe intermolecular nucleophilic addition of benzyl alcohol to the C15-ketone and subsequentnucleophilic addition of the resultant hydroxy group of the hemiacetal to the C11-ketone.Conversion of 12 to thiocarbonate 7 was performed at -78 °C to produce the desired 7.Remarkably, under the basic conditions, ejection of benzylalcohol and reformation oftriketone were not observed.

With the radical precursor in hand, the author's efforts were turned to construction ofthe C11-tetrasubstituted carbon center. To our delight, treatment of 7 with allyltributyltinand AIBN in benzene at 100 °C gave rise to the tetracyclic ABDE-ring 5 in 90% yield. Thisresult demonstrated the power of the α-alkoxybridgehead radical technology even forformation of the most sterically congested bonds.5

2. Synthesis of Fully Functionalized Pentacyclic Skeleton

Fully functionalized intermediate 18 was synthesized from intermediate 5 (Scheme 3).The MOM group at C6-OH of 5 was selectively removed by treatment with BF3.OEt2 andMe2S at -40 °C. After oxidation of the resultant alcohol with Dess-Martin reagent, heterminal double bond was isomerized to the internal double bond using PdCl2(MeCN)2 at100 °C. The internal double bond was then dihydroxylated with OsO4 to provideddiketo-diol 13 as a 1 : 1 diastereomixture. Subsequent nucleophilic addition of allylMgBr to13 in THF at -78 °C proceeded regio- and stereoselectively at C6-ketone. Then, oxidativecleavage of the 1,2-diol of 13 with Pb(OAc)4 in benzene produced aldehyde 14. Afterconsiderable experimentation, the author found that installation of the cyclopropyl group atC2 as an isopropyl equivalent was necessary before cyclization of the C-ring by RCM. Thealdehyde of 14 was chemoselectively reduced by NaBH4 to the primary alcohol andsubsequent cleavage of the MOM ether using BF3.OEt2 and Me2S at -20 °C afforded the triol.TBS protection of the obtained triol, followed by Dess-Martin oxidation, provided1,2-diketone 15. Addition of the cyclopropyl group to C2-ketone of 15 was successfullyaccomplished by using cyclopropyl lithium in the presence of TMEDA. Then, the TBSgroup was removed by treatment with TBAF in MeCN and the resultant alcohol was oxidizedby IBX to aldehyde 16. The addition of isopropenyl lithium to the aldehyde of 16 providedthe diene as a single diastereomer. After oxidation of the resultant C10-hydroxy group withIBX, RCM of 17 with oveyda-Grubbs' 2nd generation catalyst smoothly constructed thepentacyclic skeleton of 18, a fully functionalized intermediate of ryanodol 3 and ryanodine 1.Efforts towards total synthesis of 1 from 18 are currently underway.

Scheme 1. Retrosynthetic analysis of 1 from 8.

Scheme 2. Construction of the ABDE-ring system of 1 from 8.

Scheme 3. Construction of fully functionalized pentacyclic skeleton of 1 from 5.

長友優典は、「リアノジンの全合成研究」のタイトルで、以下の研究を展開した。

リアノジン(1,Scheme 1)は細胞内カルシウム濃度を調節するイオンチャネル(リアノジンレセプター)の開閉を制御する植物アルカロイドである。1は、11個の連続した不斉中心(その内8個[Cl,2,4,5,6,11,12,15]が四置換炭素)と高度に縮環したABDE環を有するため、その全合成は極めて困難である。長友は1の全合成を目指し、研究に着手した。その結果、リアノジン(1)の全ての炭素骨格及び酸素官能基を備えた5環性縮環化合物の合成に成功した。

長友は、当研究室では既に合成を報告しているAB環を有するC2対称化合物5から、以下のような合成計画を立てた。まず、5のオレフィン部位の酸化による非対称化と分子内アセタール環形成を経てDE環4を構築することとした。次いで4の3種のケトンの反応性の違いを利用してC2,C6,C11位へ順次炭素ユニットを導入し3とした後、閉環メタセシスによるC環構築を経てリアノドール(2)を合成する計画を立てた。最後に2のC3位ヒドロキシ基を選択的にエステル化することでリアノジン(1)が全合成できると予想した。

1.ABDE環の構築

長友は、まずC2対称化合物5から高度に酸素官能基化されたABDE環17を合成した(Scheme 2)。

5のヒドロキシ基をMOM基で保護した後、ケトンの立体選択的還元により生じた二つのヒドロキシ基をAc基で保護し、C2対称化合物8を得た。続いて8をジヒドロキシ化に付す事で非対称化させジオール9とした。ジオール9の一方のヒドロキシ基をDMDOで酸化しケトン10とし、もう一方のヒドロキシ基をSmI2により還元的に除去し、C15位にケトンを有する11を合成した。加メタノール分解で11のAc基を除去したところ、C11位の水素原子がC15位へと転位したジオール12が主生成物として得られた。12の二つのヒドロキシ基を酸化しトリケトン13を合成した。13を弱酸性下ベンジルアルコールに供するとC15位のケトンに対するベンジルアルコールの求核付加と分子内ヘミアセタール形成が一挙に進行し、DE環ヘミアセタール14を与えた。次にC11位の四置換炭素構築を検討した。当研究室のこれまでの研究において、C11位は立体障害が高く、四置換炭素構築は極めて困難であることが解っていた。そこで長友は、α-アルコキシ橋頭位ラジカルを用いた炭素-炭素結合形成反応を試みた。すなわち、14をチオカルボネート15へと変換後、AIBN存在下アリルトリブチルスズで処理し、C11位にα-アルコキシ橋頭位ラジカル16を発生させた。16は、速やかにアリルトリブチルスズと反応し、C11位に四置換炭素を有するABDE環17を高収率にて与えた。

2.位置・立体選択的求核付加反応によるリアノジン骨格の構築

続いて長友は、17からC2,C6位への炭素ユニット導入を経て、1のABCDE環を有する5環性縮環化合物25を合成した(Scheme 3)。17のC6位選択的MOM基の除去と続く酸化を経てジケトン18を得た。18の末端オレフィンを内部オレフィンへと異性化し、ジヒドロキシ化してジオール19とした。ジケトン19に対しアリルGrignard試薬を作用させたところ、より反応性の高いC6位にのみ立体選択的にアリル基を導入することに成功した。その後、1,2-ジオールの酸化的開裂でアルデヒド20とした。20のC1O位アルデヒドを化学選択的に還元した後、MOM基を除去しトリオール21を合成した。21の一級ヒドロキシ基をTBS基で保護した後、C2位ヒドロキシ基を酸化し1,2-ジケトン22を合成した。22のC2位ケトンに対しイソプロピル基等価体としてシクロプロピル基を位置・立体選択的に付加させ23を得た。次いで23のTBS基の除去、一級ヒドロキシ基の酸化によりアルデヒド24とした後、イソプロペニル基の導入と、生じたヒドロキシ基の酸化によりエノン3を合成した。最後に第二世代Hoveyda-Grubbs触媒を用いたオレフィシメタセシスにより、リアノジン(1)の全ての炭素骨格及び酸素官能基を備えた5環性縮環化合物25を合成した。

以上のように長友は、ジヒドロキシ化による酸化的非対称化(8→9)、橋頭位ラジカルを用いたC11位四置換炭素の構築(15→17)、位置・立体選択的求核付加(19→20及び22→23)などの様々な鍵反応を経て、リアノジン(1)の全ての炭素骨格及び酸素官能基を備えた5環性縮環化合物25を合成した。

この成果は、薬学研究に寄与するところ大であり、博士(薬学)の学位を授与するに値するものと認めた。