Introduction

More than 460 natural compounds possessing the dihydro-β-agarofuran (1) skeleton with a wide range of oxidation state has been isolated.1 Although the poly-oxygenated natural compounds possess the same tricyclic core, they show different biological activities against different targets. For example, while hyponine B (2) shows highly selective anti-HIV activity against H9 lymphocytes,2 and emarginatine B (3) possess cytotoxicity against human KB cells.3 Meanwhile, the densely oxidized dihydro-β-agarofuran skeleton of 2 and 3, characterized by 11 contiguous stereocenters 4 of which are tetrasubstituted and a 14-membered macrocycle, poses a formidable synthetic challenge. To develop an efficient synthetic route toward the highly oxygenated agarofuran natural products, 4 was set as the synthetic target because it possess all the pivotal structural features of highly oxygenated agarofuran compounds.

The synthetic plan of 4 is shown in Scheme 1. Since the enantioselective synthesis of 7 had already been developed in my master's program, it was planned that the combination of two strategies, construction of the agarofuran tricyclic core and functionalization of the A-ring would establish flexible synthetic route to densly oxygenated agarofuran compounds. In this thesis, 1) reexamination of the Diels-Alder reaction, 2) synthesis of agarofuran tricyclic core, and 3) functionalization of A-ring is discussed.

Diels-Alder reaction

First, base-catalyzed Diels-Alder reaction was reexamined (Scheme 2). Enantio-pure dienophile 10 was synthesized from D-mannitol in 5 steps utilizing anti-selective Morita-Baylis-Hillman reaction. Meanwhile, diene 11 was also synthesized from D-mannitol (8) in 5 steps in a reproducible manner. The Diels-Alder reaction between 10 and 11 under quinidine catalyst proceeded to afford enantio-pure 7 in high selectivity.

To expand the scope of the base-catalyzed Diels-Alder reaction, tri-substituted dienophile 12 was subjected to the Diels-Alder conditions with diene 11. It was found that Diels-Alder adduct 13 can be obtained with high selectivity. In this reaction, the multiple functional groups and four contiguous stereocenters two of which are tetrasubstituted were introduced effectively.

Construction of agarofuran tricyclic core

Next, agarofuran tricyclic core was successfully constructed from Diels-Alder adduct 7 by an ozonolysis/intramolecular aldol reaction strategy (Scheme 4). The conversion includes 1) reductive removal of bromide and ether ring-opening reaction (Booard elimination, 17 → 18), 2) construction of reactive β-keto lactone utilizing the internal hydroxy group for tentative protection, and 3) one-pot ozonolysis/intramolecular aldol reaction to construct B ring (23 → 25).

Thus, highly functionalized compound 25 with agarofuran tricyclic core, possessing five stereocenters two of which are tetrasubstituted, was successfully synthesized in 6.6% yield over 13 steps from the Diels-Alder adduct 7.

Functionalization of A-ring

On the other hand. full functionalization of A-ring was successfully achieved as shown in Scheme 5. The key factor for the success of stereoselective transformations was the precise control of electron density at the A-ring double bonds. Thus, introduction of silyl enol ether (27 → 28) enabled the stereoselective introduction of hydroxy group at the C1 position from the upper face (28 → 29). Another definitive strategy was the use of boronate as an easily detachable protecting group, enabling the selective reactions at the C2 functional groups (26 → 28).

Accordingly, compound 32, A-ring fully functionalized with nine contiguous stereocenters three of which are tetrasubstituted, was synthesized from Diels-Alder adduct 7 in 21% yield over 11 steps.

Summary

To summarize, three methods, Diels-Alder reaction (8 → 10 and 11 → 7), construction of tricyclic core (7 → 25), and functionalization of A-ring (7 → 32), have been established for the synthesis of highly oxygenated agarofuran compound 4.

Figure 1. Agarofuran compounds.

Scheme 1. Synthetic plan of 4.

Scheme 2. Diels-Alder reaction of diene 10 and 11.

Scheme 3. Diels-Alder reaction of trisubstituted olefin 12.

Scheme 4. Synthesis of agarofuran tricyclic core.

Scheme 5. Full-functionalization of A-ring.

石山備凡は、「高酸化度アガロフラン系天然物の全合成研究」のタイトルで、研究を展開した。以下に、その詳細を述べる。

ジヒドロ-β-アガロフラン(1,Figurel)の骨格を持ち、多様な酸化度や官能基を有するセスキテルペン類は自然界から450種以上単離・構造決定されている。興味深い事に、これらの化合物は、同じ骨格を共有するにも関わらず、多様かっ選択的な生物活性を示す。例えば、2はH9リンパ球細胞に対して高選択的抗HIV活性を有するのに対し、3はヒトKB細胞に対する強い細胞毒性を有する。一方、2や3は4個の四置換炭素を含む11個の連続する不斉中心と14員環ラクトンを含む高度に酸素官能基化された複雑な構造を有し、有機合成化学的に極めて挑戦的な化合物である。石山はアガロフラン系天然物の収束的・網羅的な合成を目的とした。その際、4を標的として設定し、Schemelに示す合成計画を立てた。

1.Diels-Alder反応の基質適用範囲の拡大

石山は、塩基触媒Diels-Alder反応を用いた7の不斉合成法を、修士課程において確立している(Scheme 1)。そこでまず、塩基触媒Diels-Alder反応の基質適用範囲の拡大を目指した。三置換オレフィン10を基質としたところ、エキソ選択的に望みの反応が進行する事を見出した。本反応は、2つの四置換炭素を含む4つの連続する立体中心と多数の極性官能基を一挙に導入出来る極めて効率的な反応である。

2.アガロフラン三環性骨格の構築

次に石山は、Diels-Alder付加体7から三環性骨格の構築を達成した(Scheme 3)。まず、7の5員環ラクトンを選択的に還元し、アセタール13へと導いた。13の第二級ヒドロ・キシ基をTIPS基で保護した後、固体酸触媒を用いた第一級ヒドロキシ基選択的な脱保護により14を合成した。続く2工程の変換により14の第一級ヒドロキシ基をプロモ基で置換し、15を得た。次にプロミド15を亜鉛還元に付したところ、オレフィン化とエーテル環の開環が一挙に進行し、ラクトール16が得られた。さらに、ラクトール16のCl2位ヒドロキシ基を還元的に除去した後、C5位に対する炭素求核剤の導入を検討した。C5位は極めて反応性が低かったが、アリルGrignard試薬を作用させることで立体選択的に17が得られることを見出した。続いて立体的に空いているC6=C6a二重結合の選択的ジヒドロキシルと続く二段階の酸化反応により19へと導き、C環を構築した。19に対して塩基を作用したところ、シリル基の転移反応を経て20と21の混合物が得られた。この混合物に対しオゾンを作用させたところ、B環を有する三環性化合物23が得られることを見出した。本反応は、ジエン21の化学選択的酸化開裂に引き続く分子内アルドール反応の進行により、C6位およびC7位の連続する2つの立体中心を一挙に構築する極めて効率的な反応である。以上のように石山は、2つの四置換炭素を含む5個の連続した不斉中心を有する酸化度の高い鍵中間体23を合成し、アガロフラン系天然物のコアとなる三環性骨格の構築を達成した。

3.A環の立体選択的官能基化の検討

続いて石山は、6からのA環の立体選択的官能基化を行い、3個の四置換炭素を含む8個の連続した不斉中心を有する30を構築した(Scheme 4)。まず、Diels-Alder付加体7に対する選択的な還元により、ラクトール24を合成した。次に、ボロン酸エステルを用いて1,2-cisジオールを選択的に保護した後、アリルアルコールを酸化しケトン25へと導いた。25のケトンをシリルエノールエーテル26へと変換し、ラクトールをTIPS基により保護した。続いて四酸化オスミウムを用いたジヒドロキシル化の条件に付したところ、電子豊富なシリルエノールエーテルに対して化学・立体選択的に反応が進行し、望みのα-ヒドロキシケトン27が得られることを見出した。さらに、ケトン27の面選択的な還元により得られたジオールをアセトニド基で保護し、28へと変換した。続くオレフィン28に対するジヒドロキシル化は面選択的に進行し、トリオール29が得られた。最後に、トリオール29のヒドロキシ基を選択的に保護することで、30を合成した。

以上のように石山は、極めて合成困難であるアガロフラン系天然物の全合成研究に挑戦し、1)塩基触媒Diels-Alder反応の基質適用範囲の拡大、2)7からのアガロフラン三環性骨格の構築、3)7からのA環の立体選択的官能基化の三点において、重要な成果をあげた。

この成果は、薬学研究に寄与するところ大であり、博士(薬学)の学位を授与するに値するものと認めた。